Препарат зодасиран существенно снижает уровень триглицеридов и проатерогенных липопротеинов у пациентов со смешанной гиперлипидемией, находящихся на терапии статинами.
Зодасиран представляет собой малую интерферирующую (si) РНК, которая была разработана для подавления экспрессии гена ангиопоэтин-подобного белка 3 типа (ANGPTL3). ANGPTL3 ингибирует липопротеиновые и эндотелиальные липазы, а также поглощение печенью остатков липопротеинов, богатых триглицеридами. На этапе эксперимента показано, что носители генов с потерей функции ANGPTL3 имеют более низкие уровни триглицеридов, холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛНП), а также меньший риск атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний. В исследовании фазы 2b ARCHES-2 участвовали пациенты со смешанной гиперлипидемией, у которых уровень триглицеридов натощак составлял 150–499 мг/дл (1,7-5,6 ммоль/л) и либо уровень холестерина ЛПНП ≥ 70 мг/дл (1,8 ммоль/л), либо уровень холестерина не-липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) ≥ 100мг/дл (2,5 ммоль/л). Они также получали стабильную оптимальную терапию статинами.
Пациенты были рандомизированы в соотношении 3:1 для получения подкожных инъекций зодасирана (50, 100 или 200 мг) или плацебо в 1-й день и 12-ю неделю и наблюдались до 36-й недели. Первичной конечной точкой было процентное изменение уровень триглицеридов от исходного уровня до 24 недели. Далее все участники исследования имели возможность принять участие в открытом расширенном исследовании после 36 недель наблюдения.
Из 204 включенных пациентов 47% составляли женщины, 96% — представители европеоидной расы, средний возраст — 61 год, средний индекс массы тела — 33 На 24 неделе при приеме зодасирана наблюдалось существенное среднее дозозависимое снижение уровней ANGPTL3 по сравнению с исходным уровнем (разница в изменении по методу наименьших квадратов по сравнению с плацебо: -54 % при дозе 50 мг, -70 % при дозе 100 мг и -74 % при дозе 200 мг) и наблюдалось значительное дозозависимое снижение уровней триглицеридов (разница в изменении по сравнению с плацебо, -51 %, - 57 % и -63 % соответственно для трех доз) (р<0,001 для всех сравнений). Эффект, в основном, сохранялся и при исследовании на 36 неделе. Аналогичное снижение наблюдалось в уровнях остаточного холестерина, холестерина не-ЛПВП, холестерина ЛПНП.
Таким образом, данные подтверждают потенциал зодасирана у пациентов со смешанной дислипидемией очень высокого сердечно-сосудистого риска и обуславливают необходимость старта 3 фазы исследования. Кроме того, методы лечения на основе siРНК важно изучать в различных популяциях ввиду многообразия распространения аллелей в разных расовых и этнических группах.
Источник: Robert S. Rosenson, M.D., Daniel Gaudet, M.D., et al. Zodasiran, an RNAi Therapeutic Targeting ANGPTL3, for Mixed Hyperlipidemia The new Eng. J of medicine. DOI: 10.1056/NEJMoa2404147
Текст: к.м.н. Масленникова Н.С.