Болезнь Данона является редким моногенным генетическим заболеванием, относящимся к лизосомальным болезням накопления. Наследуется как доминантный X- сцепленный признак. Патологическая мутация имеет место в гене LAMP2 (lysosomal- associated membrane protein-2).
Заболевание характеризуется классической триадой признаков: фенотипом гипертрофической кардиомиопатии, скелетной миопатией и снижением интеллекта различной степени выраженности. Для женщин более характерно только развитие кардиопатии. Для этих пациентов характерна ранняя смерть. Специфического лечения заболевание не имеет.
Для моногенных заболеваний в настоящее время активно разрабатываются варианты генной терапии. В журнале NEJM опубликованы результаты исследования 1 фазы генной терапии болезни Данон.
Оценивали безопасность и эффективность однократного введения RP-A501 — рекомбинантного аденоассоциированного вируса серотипа 9, содержащего трансген LAMP2B, который кодирует изоформу белка LAMP2. Основными конечными точками были безопасность и токсические эффекты RP-A501, трансдукция миокарда и экспрессия белка LAMP2, стабилизация или уменьшение симптомов сердечной недостаточности, а также стабилизация или улучшение структуры и функции сердца. Ключевыми вторичными конечными точками были устойчивое уменьшение выраженности или стабилизация симптомов, иммунный ответ на RP-A501, развитие терминальной стадии сердечной недостаточности и общая выживаемость.
RP-A501 был введен семи пациентам мужского пола с болезнью Данона: пятерым в возрасте 15 лет и старше и двоим в возрасте от 11 до 14 лет. Все пациенты получили временную иммуномодулирующую терапию преднизоном, такролимусом или сиролимусом и ритуксимабом. В статье представлены данные фазы 1 за период от 24 до 54 месяцев, включая промежуточные данные долгосрочного наблюдения. У одного пациента наблюдалась комплемент-опосредованная тромботическая микроангиопатия (4- й степени) с тромбоцитопенией и острым повреждением почек. У трех пациентов наблюдалось обострение (3-й степени) скелетной миопатии, связанной с болезнью Данона, вызванное глюкокортикоидами. У одного пациента с дисфункцией левого желудочка на момент начала исследования наблюдалась прогрессирующая сердечная недостаточность, и через 5 месяцев после введения препарата ему была проведена трансплантация сердца. У шести пациентов с нормальной фракцией выброса левого желудочка на момент начала исследования наблюдалась экспрессия белка LAMP2 в сердце, снижение или стабилизация индекса массы левого желудочка, сохранение фракции выброса левого желудочка, а также снижение или стабилизация уровней сердечного тропонина I и N-концевого пропептида натрийуретического гормона типа B. Через 24–54 месяца все пациенты были живы, с полным разрешением побочных эффектов.
Таким образом, исследование показало, что однократное введение RP-A501 оказалось безопасным и было связано с достижением экспрессии белка LAMP2 в сердце и признаками клинического улучшения в течение периода наблюдения от 24 до 54 месяцев.
По материалам:
N Engl J Med 2025;392:972-983, DOI: 10.1056/NEJMoa2412392