Наследственная форма транстиретинового амилоидоза возникает из-за мутаций в гене TTR, который кодирует синтез транстиретина. Соответственно, такие пациенты имеют субстрат для применения генетической терапии.
Nexiguran ziclumeran (nex-z) – экспериментальные препарат для лечения наследственной формы транстиретинового амилоидоза, разработанный на основе технологии CRISPR-Cas9 и предназначенный для коррекции мутации в гене транстиретина.
В журнале NEJM опубликованы результаты открытого исследования 1 фазы. Препарат вводился однократно внутривенно. Первичные цели включали оценку влияния nex-z на безопасность и фармакодинамику, включая уровень транстиретина в сыворотке. Вторичные конечные точки включали изменения уровней NT-proBNP, высокочувствительного сердечного тропонина T, расстояния в тесте 6-минутной ходьбы и функционального класса по классификации Нью- Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
В общей сложности 36 пациентов получили nex-z; период наблюдения составил не менее 12 месяцев. У 50% пациентов класс ХСН был не ниже III по NYHA. Среднее процентное изменение от исходного уровня сывороточного транстиретина составило - 89% (95% доверительный интервал [ДИ], −92 до −87) через 28 дней и −90% (95% ДИ, −93 до −87) через 12 месяцев. Неблагоприятные события были зарегистрированы у 34 пациентов. У пяти были транзиторные реакции, связанные с инфузией, и у двух были транзиторные повышения уровня печеночных ферментов, которые были оценены как связанные с лечением. Серьезные нежелательные события были зарегистрированы у 14 пациентов. Среднее геометрическое изменение от исходного уровня к 12 месяцу составило 1,02 (95% ДИ, 0,88 до 1,17) для уровня NT-proBNP и 0,95 (95% ДИ, 0,89 до 1,01) для уровня высокочувствительного сердечного тропонина T. Медианное изменение от исходного уровня к 12- му месяцу дистанции 6-минутной ходьбы составило 5 м (межквартильный размах от −33 до 49). В общей сложности у 92% пациентов наблюдалось либо улучшение, либо отсутствие изменений в классе NYHA.
В данном исследовании фазы 1 с участием пациентов с ATTR-CM лечение однократной дозой nex-z было связано с транзиторными инфузионными реакциями и последовательным, быстрым и длительным снижением уровня транстиретина в сыворотке.
По материалам:
Fontana M, Solomon SD, Kachadourian J, Walsh L, Rocha R, Lebwohl D, Smith D, Täubel J, Gane EJ, Pilebro B, Adams D, Razvi Y, Olbertz J, Haagensen A, Zhu P, Xu Y, Leung A, Sonderfan A, Gutstein DE, Gillmore JD. CRISPR-Cas9 Gene Editing with Nexiguran Ziclumeran for ATTR Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2024 Dec 12;391(23):2231-2241. doi: 10.1056/NEJMoa2412309. Epub 2024 Nov 16 PMID: 39555828