На научной сессии АНА 2023 доложены первые результаты применения методики редактирования генома с целью снижения ЛПНП у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и заболеваниями, ассоциированными с атеросклерозом, у которых стандартная пероральная липидснижающая терапия не давала достаточного эффекта. Методика CRISPR предполагает таргетное редактирование конкретных генов. Если метод применяется у многоклеточного организма, редактирование может иметь мозаичный дозозависимый характер – чем больше редактирующего «агента» ввели, тем в большем количестве клеток ген будет изменен, и тем в большей степени изменится конечный продукт гена на уровне организма.
VERVE-1 представляет собой экспериментальный лекарственный препарат, разработанный с целью таргетного воздействия на ген PCSK9. Внесение этих изменений приводит к прекращению образования в гепатоцитах белка PCSK9, основной функцией которого является разрушение печеночных рецепторов к ЛПНП. Если PCSK9 становится меньше, рецепторов в печени становится больше, и они более активно захватывают ЛПНП из кровотока, уменьшая их концентрацию в крови и негативное воздействие на артериальную стенку.
Исследования in vitro и in vivo на нечеловекообразных обезьянах продемонстрировали стойкое снижение уровня ЛПНП при применении препарата VEVRE-1, которое сохранялось в течение 2 лет после его введения (https://www.ahajournals.org).
HEART-1 – первое клиническое исследование 1b фазы, призванное оценить безопасность и фармакодинамический эффект нового препарата. Доложены промежуточные результаты применения препарата у 10 пациентов. В исследование было включено 8 мужчин и 2 женщины (средний возраст 54 года). У 7 из 10 пациентов ранее уже была выполнена реваскуляризация в связи с клинически значимым атеросклерозом. После премедикации дексаметазоном и антигистаминными препаратами препарат вводился пациентам в возрастающей дозировке от 0,1 до 0,6 мг/кг массы тела. Первым пациентам введена минимальная доза препарата, введение большей дозы следующим пациентам проводилось после оценки безопасности предыдущей дозы независимым комитетом. Поскольку геном редактируется навсегда, вопросы безопасности такого вмешательства являются приоритетными.
Серьезные сердечно-сосудистые осложнения произошли у двух пациентов: у одного пациента через 5 недель произошла фатальная остановка кровообращения, еще у одного на следующий день после введения препарата развился инфаркт миокарда, через 4 недели был зафиксирован неустойчивый эпизод ЖТ. Комитет по безопасности не усмотрел прямой связи между использованием экспериментального препарата и этими событиями, расценивая их как проявление течения основного заболевания у пациентов высокого риска. Повышение печеночных трансаминаз было небольшим и транзиторным, иных нежелательных явлений зарегистрировано не было.
Введение препарата ассоциировалось со снижением уровня PCSK9 и ЛПНП у всех пациентов, в наибольшей степени выраженное при введении двух наивысших доз препарата. Через 4 недели у этих пациентов степень снижения PCSK 9 находилась в диапазоне 47-84%, ЛПНП – 39-55%.
Исследование будет продолжено с тестированием более высоких доз препарата.
По материалам:
Safety and Pharmacodynamic Effects of VERVE-101, an Investigational DNA Base Editing Medicine Designed to Durably Inactivate the PCSK9 Gene and Lower LDL Cholesterol - Interim Results of the Phase 1b heart-1 Trial. Доложено на научной сессии АНА 12.11.23