PRECISION: антагонист рецепторов к эндотелину апроцитентан эффективен в лечении резистентной артериальной гипертонии
Апроцитентан – антагонист обоих типов рецепторов к эндотелину (А и В), за счет чего препарат воздействует как на гладкие мышцы сосудов, расслабляя их, так и на эндотелий, повышая образование NO. Препараты из группы антагонистов рецепторов к эндотелину с успехом применяются в лечении легочной артериальной гипертензии. Расширяя сферу потенциального применения препаратов этой группы, было проведено исследование PRECISION, в котором апроцитентан назначался пациентам с резистентной артериальной гипертонией. (Напомним, что резистентной к лечению считается гипертония, при которой не удается достичь целевых значений АД несмотря на прием трех гипотензивных препаратов из разных классов, включая диуретик). В исследование включались, в том числе, пациенты негроидной расы, пациенты с ожирением, с синдромом обструктивного апноэ сна. Исходно всем пациентам на 4 недели назначалась фиксированная комбинация валсартана/амлодипина/гидрохлортиазида 5/160/25 мг или 10/160/25 мг. Если через 4 недели пациент не достигал целевых значений АД, он рандомизировался к приему апроцитентана 12,5 мг или 25 мг или плацебо в течение 4 недель (первая часть исследования). Затем в течение 32 недель все пациенты получали 25 мг апроцитентана (2 часть). Наконец, в третьей части исследования пациенты получали 25 мг апроцитентана или плацебо (ре-рандомизация). Всего было включено 730 пациентов.
Было показано, что в течение первых 4 недель применение обеих дозировок апроцитентана асооциировалось с более низкими значениями офисного САД, чем у принимающих плацебо: различия с плацебо для 12,5 мг составили –3,8 mm Hg (97,5% ДИ -6,8 до –0,8, p=0,0042), для 25 мг –3,7 mm Hg (–6,7 до –0,8; p=0,0046). Для средних значений по результатам суточного мониторирования САД различия составили –4,2 mm Hg (–6,2 до –2,1) и –5,9 mm Hg (–7,9 до –3,8), соответственно. После проведения отмены исследуемых препаратов на 4 недели и рерандомизации в группе плацебо офисное САД увеличилось на 5,8 mm Hg, 95% ДИ 3,7 - 7,9, p<0,0001.
Самым частым побочным эффектом была легкая или умеренная задержка жидкости и отеки, которые выявлялись у 9% пациентов группы апроцитентана 12,5 мг, 18% группы 25 мг и 2% группы плацебо. У 7 пациентов, получавших апроцитентан, это привело к отмене препарата.
Т.о., применение апроцитентана может быть эффективной опцией в лечении пациентов с резистентной артериальной гипертензией.
Schlaich MP, Bellet M, Weber MA, et al., on behalf of the PRECISION investigators. Dual endothelin antagonist aprocitentan for resistant hypertension (PRECISION): a multicentre, blinded, randomized, parallel-group, phase 3 trial. Lancet 2022;Nov 7:[Epub ahead of print].
Presented by Dr. Markus P. Schlaich at the American Heart Association Scientific Sessions, Chicago, IL, November 7, 2022.
STRONG-HF: эффективность и безопасность быстрого повышения доз до максимальной рекомендованных основных групп препаратов у пациентов, госпитализированных в связи с декомпенсацией сердечной недостаточности
Первая пара месяцев после декомпенсации ХСН является особо уязвимым периодом, характеризующимся повышением уровня смертности. Тем не менее, лишь небольшое число пациентов после выписки находятся под жестким контролем, обеспечивающим титрацию доз прогноз-определяющей терапии. В Европейских рекомендациях 2021г прописана необходимость визита через 2 - 4 недели после выписки, однако рекомендация эта слабой силы, и не детализирует необходимый объем лечебно-диагностических мероприятий.
Ранее проводились клинические исследования эффективности и безопасности быстрой титрации доз основных препаратов до полной и различных режимов активного наблюдения за такими пациентами, которые демонстрировали противоречивые результаты. В рамках исследования STRONG-HF оценивался следующий алгоритм ведения пациентов после госпитализации в связи с декомпенсацией сердечной недостаточности: в течение 2 недель дозы препаратов увеличивались до максимальных, в течение 2 месяцев проводилось 4 визита с оценкой клинического статуса, лабораторных показателей, включая NT-proBNP. Группа контроля получала стандартное лечение в соответствии с локальными протоколами. Была запланирована длительность наблюдения 180 дней, однако исследование было преждевременно остановлено по соображениям безопасности.
К промежуточной отрезной точке 90 суток после выписки у пациентов группы интенсивного лечения достоверно чаще была назначена полная доза прогноз-определяющих препаратов (препараты, воздействующие на АПФ – в 55% основной группы и 2% контрольной, антагонисты минералокортикоидных рецепторов – 84% vs 46%, бета-блокаторы 49% vs 4%). Артериальное давление, пульс, ФК по NYHA, масса тела, концентрация NT-proBNP снижались в большей степени в группе интенсивной терапии. К 180 дню частота повторных госпитализаций в связи с ХСН и смерти от всех причин составила 15,2% в группе интенсивного лечения и 23,3% в группе стандартной терапии, p=0,0021; ОР 0,66 [95% ДИ 0,50–0,86]. При исключении смертности от COVID-19 эта тенденция была выражена еще сильнее. В группе интенсивной терапии чаще развивались побочные эффекты медикаментозной терапии (41% vs 29%); ожидаемо различия были обусловлены гипотонией, гиперкалиемией и нарушением почечной функции. При этом частота серьезных (16% vs 17%) и фатальных (5% vs 6%) побочных эффектов между группами не различалась.
Авторы полагают, что выбранная ими тактика интенсивной титрации лекарственной терапии достаточно безопасна и ассоциируется с лучшим прогнозом в течение 6 месяцев после декомпенсации ХСН.
Рresented by A.Mebazaa at the American Heart Association Scientific Sessions, Nov 7th 2022.
IRONMAN: прогностическая значимость внутривенной инфузии дерисомальтозы железа у пациентов с сердечной недостаточностью и дефицитом железа
Дефицит железа часто встречается у пациентов с ХСН, и ассоциируется с ухудшением функционального статуса и прогноза. Выполненные ранее исследования с в/в введением препаратов карбоксимальтозы железа продемонстрировали улучшение качества жизни и функционального статуса через 24 недели у пациентов с ХСН со сниженной ФВ и дефицитом железа. В исследовании AFFIRM-AHF не было продемонстрировано влияния в/в инфузии этого препарата на риск смерти и госпитализации в связи с ХСН. Эти результаты легли в основу рекомендаций по в/в назначению карбоксимальтозы железа симптомным пациентам с ХСН и дефицитом железа с целью улучшения качества жизни. Для пациентов с железодефицитной анемией и ХСН также предпочтительно использовать парентеральные формы железа вследствие низкой эффективности пероральных препаратов.
В открытом рандомизированном исследовании IRONMAN оценивалось прогностическое влияние парентерального введения другой формы парентерального железа – дерисомальтозы, которая позволяет безопасно назначать большие дозы препарата в короткий период. В исследование включались пациенты с ХСН, ФВ ЛЖ 45% и ниже и дефицитом железа. Не включались пациенты с гемоглобином менее 90 г/л, либо более 130 г/л для женщин и более 140 г/л для мужчин. Пациенты рандомизировались к введению дерисомальтозы железа или к стандартному ведению. Теоретически, введение больших доз железа в/в может ассоциироваться с негативным влиянием на риск инфекций, а также вызывать оксидативный стресс, в связи с чем в данном исследовании, помимо прочего, оценивалось большое число показателей, характеризующих безопасность терапии, включая частоту развития инфекционных заболеваний.
Период наблюдения составил 2,7 лет. При полном анализе различия между группами по частоте смерти и повторных госпитализаций в связи с ХСН не достигли критериев достоверности (ОШ 0,82 [95% ДИ 0,66 – 1,02]; p=0,070). Был проведен дополнительный анализ за период, предшествовавший пандемии COVID-19 – по сентябрь 2020г. При таком анализе статистическая значимость различий оказалась выше - ОШ 0,76 [95% ДИ 0,58 – 1,00]; p=0,047). Авторы исследования интерпретируют полученные результаты как доказательство эффективности применения дерисомальтозы железа. Частота серьезных сердечно-сосудистых неблагоприятных событий оказалась ниже в группе терапии дерисомальтозой железа (36% vs 43%; p=0,016).
Kalra PR, Cleland JG, Petrie MC, et al., on behalf of the IRONMAN Study Group. Intravenous ferric derisomaltose in patients with heart failure and iron deficiency in the UK (IRONMAN): an investigator-initiated, prospective, randomized, open-label, blinded-endpoint trial. Lancet 2022;Nov 5:[Epub ahead of print].
Presented by Dr. Paul R. Kalra at the American Heart Association Scientific Sessions, Chicago, IL, November 5, 2022.
QUARTET-USA (+QUARTET): комбинация 4 гипотензивных препаратов в ¼ дозы каждый эффективнее терапии одним гипотензивным препаратом в полной дозе
В настоящее время лечение артериальной гипертонии предполагает старт гипотензивной терапии сразу с комбинации препаратов у большинства пациентов (чаще всего речь идет о 2 препаратах). Авторы исследований серии QUARTET оценивали возможность стартового назначения четырехкомпонентной комбинации в низких дозах.
QUARTET-USA – небольшое рандомизированное исследование (n=62), выполненное «по следам» исследования аналогичного дизайна QUARTET (n=591) (https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)01922-X/fulltext), которое проводилось в Австралии. Основная концепция исследования была идентичной: сравнивалась квадритерапия в сниженной дозе с полной дозой АРА2. В исследовании QUARTET использовалась комбинация ирбесартана 37,5 мг, амлодипина 1,25 мг, индапамида 0,625 мг и бисопролола 2,5 мг, группа сравнения – ирбесартан 150 мг; в исследовании QUARTET-USA – комбинация кандесартана 37,5 мг, амлодипина 1,25 мг, индапамида 0,625 мг и бисопролола 2,5 мг, в группе сравнения – кандесартан 8 мг. Если пациенты не достигали целевых уровней АД, терапия усиливалась (начиная с добавления амлодипина 5 мг через 2 недели). В ранее доложенном исследовании QUARTET было показано, что старт с квадритерапии был более эффективен и достаточно безопасен в сравнении с монотерапией, требовалось меньше шагов по титрации дозы препарата (что важно, поскольку в реальной клинической практике многие пациенты не приходят на повторные визиты и, соответственно, не получают нужные дозы препаратов и не достигают целевого АД). В исследовании QUARTET-USA добавление амлодипина через 2 недели потребовалось у 19% пациентов на квадритерапии и 53% пациентов группы монотерапии кандесартаном. Квадритерапия ассоциировалось с тенденцией к более низким средним значениям САД через 6 и 12 недель (различия не достигли статистической значимости, вероятно, вследствие малой выборки). Средние значения ДАД в группе квадритерапии были достоверно ниже. Частота побочных эффектов, потребовавших отмены лечения, была ниже в группе квадритерапии (6.3% vs 26.7%).
Huffman MD. Efficacy and safety of a quadruple ultra-low-dose treatment for hypertension (QUARTET USA): a randomized controlled trial. Presented at: AHA 2022. November 6, 2022. Chicago, IL.
PREVENT-HD: ривароксабан не улучшает прогноз у амбулаторных пациентов с симптомным COVID-19 и дополнительным фактором риска тромбозов
Пациенты, госпитализированные в связи с COVID-19, получают профилактическую терапию антикоагулянтами. Целесообразность антикоагулянтной терапии у амбулаторных пациентов дискутируется, хотя в случае наличия дополнительных факторов риска вероятность венозных и отчасти артериальных тромбозов увеличивается. В исследовании PREVENT-HD оценивалась эффективность и безопасность раннего назначения ривароксбана в дозе 10 мг в течение 35 дней амбулаторным пациентам с симптомным COVID-19. Рандомизация проходила в первые 14 суток от верификации диагноза. Включались пациенты хотя бы с одним дополнительным фактором риска венозного и/или артериального тромбоза: возраст более 60 лет, анамнез венозной тромбоэмболии, тромбофилия, ИБС, периферический атеросклероз, инсульт в анамнезе, онкологическое заболевание, сахарный диабет, сердечная недостаточность, ожирение (ИМТ 35 и более), повышенный уровень Д-димера.
Первичная конечная точка – время до симптомного эпизода ВТЭО/ИМ/инсульта/острой ишемии конечности/эмболия в прочие бассейны/госпитализация по любой причине/смерть от всех причин в течение 35 суток.
Исследование было завершено досрочно после включения трети от запланированного числа пациентов в связи с низкой в сравнении с ожидаемой частотой неблагоприятных событий (3,2% вместо ожидаемых 8,5%). Всего в исследование на этом этапе было включено 1284 пациента.
При проведении анализа «по намерению лечить» частота конечной точки в группе ривароксбана составила 3,4%, в группе плацебо – 3%. При анализе «на лечении» частота событий составила 2 против 2,7% (различия также не достоверны). Автор объяснил выявленную тенденцию большей частотой госпитализаций в группе ривароксабана на этапе, когда пациент уже был рандомизирован, но еще не получил препарат. Частота вторичной конечной точки «симптомная венозная тромбоэмболия/артериальные тромбозы/смерть» составила 0,3% в группе ривароксабана и 1,1% в группе плацебо (различия оказались недостоверны, вероятно, вследствие недостаточной мощности исследования). Исходы перенесенных тромботических событий между группами не различались. Фатальных кровотечений не было, частота больших кровотечений между группами достоверно не различалась. Частота не больших клинически значимых кровотечений была достоверно выше в группе ривароксабана (1.5% versus 0.2%).
Т.о., исследование не подтверждает целесообразность назначения пероральных антикоагулянтов у амбулаторных пациентов с COVID-19, хотя его мощность не позволяет делать однозначных выводов.
Presented at the American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2022 by Gregory Piazza.
Дизайн исследования - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/
IMPROVE-DD VTE: использование системы поддержки принятия решений по оценке риска венозной тромбоэмболии, интегрированной в электронную базу медицинских данных, позволило существенно снизить риск осложнений
В настоящее время разработано несколько шкал риска венозной тромбоэмболии для госпитализированных терапевтических пациентов, в том числе – хорошо валидированная шкала IMPROVE-DD (https://www.thieme-connect.de/products/ejournals/html/10.1055/s-0037-1603929). К сожалению, врачи далеко не всегда проводят оценку риска венозного тромбоза. В электронную базу данных двух крупных академических центров в США была интегрирована шкала оценки риска ВТЭО, использование которой не требует дополнительных усилий со стороны врача. Оценивалось последствия использования этой системы в когорте из 5,5 тыс пациентов, госпитализированных в связи с ХСН, острым инсультом, острой дыхательной недостаточностью (ХОБЛ и астма), инфекционными заболеваниями (включая COVID-19), острыми воспалительными состояниями (включая ревматоидный артрит). Применение такой системы увеличило частоту назначения профилактической терапии на госпитальном этапе на 52%, а при выписке частота назначения продленной терапии оказалась вдвое выше (7.5% vs. 13.6%). Эти изменения реализовались в снижение частоты эпизодов венозной тромбоэмболии на 20%, артериальной тромбоэмболии на 65%, суммарное снижение всех тромботических событий за время госпитализации и последующих 30 суток составило 29% (4.0% vs. 2.9%). Прироста частоты больших кровотечений не отмечалось, была выявлена даже недостоверная тенденция к их снижению при использовании системы поддержки принятия решений. Исследование проводилось в академических клиниках, где частота назначения профилактической терапии и так достаточно высока. Предполагается, что в неакадемических/муниципальных клиниках польза от активно напоминающей врачу о необходимости профилактики ВТЭО системы поддержки принятия решений будет еще больше.
PRECISE: применение простого алгоритма для индивидуальной стратификации риска ИБС у пациентов с болевым синдромом в грудной клетке PROMISE c последующим использованием МСКТ (в том числе, с определением фракционного резерва кровотока) позволяет снизить число катетеризаций без увеличения риска ИМ и ССС
Диагностическая стратегия при наличии болевого синдрома в грудной клетке постоянно оптимизируется как с точки зрения клинической ценности, так и экономической целесообразности. Подходы к диагностике зависят от исходной претестовой и клинической вероятности ИБС. Ранее авторами исследования PRECISE была разработана шкала PROMISE (https://heartcenter.shinyapps.io/PROMISE_Minimal_Risk_Tool/), позволяющая выделить пациентов с минимальным риском ИБС, у которых дальнейшее обследование можно отложить (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5470411/). Было показано, что эта шкала обладает высокой предсказательной ценностью и улучшает стратификацию риска у пациентов с болевым синдромом в грудной клетке (https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1936878X22001711). На АНА 2022 доложены результаты рандомизированного исследования, направленного на оценку потенциальных преимуществ следующей тактики у пациентов с низкой или умеренной клинической вероятностью ИБС: вначале путем применения шкалы PROMISE отделяли пациентов с минимальным риском ИБС, в этой подгруппе пациентов дальнейшее специфическое обследование на ИБС не проводилось; оставшимся пациентам проводили КТ-ангиографию, при необходимости – с определением ФРК, и уже потом по показаниям проводилась катетеризация сердца с ангиографией и реваскуляризацией (при наличии показаний). В группе контроля обследование проводилось по стандартной схеме. Пациентов наблюдали год, в течение которого оценивали частоту комбинированной конечной точки «СС смерть + инфаркты миокарда + проведение КАГ при отсутствии гемодинамически значимых стенозов». Всего в исследование было включено 2103 пациента. В группе, в которой применялся новый алгоритм диагностики ИБС, 16% пациентов были отнесены в группу минимального риска, в их случае дальнейшая диагностика не проводилась. В 48% проведена КТ-ангиография, КТ-ФРК было оценено у 31% пациентов. В контрольной группе СПЕКТ/ПЭТ была выполнена у 32%, стресс-ЭХО – у 30%, тредмилл-тест - у 11%, стресс-МРТ – у 10%, КАГ стала первым методом диагностики у 10% пациентов. Наблюдение в течение года показало, что частота комбинированной конечной точки оказалась существенно ниже в группе нового алгоритма (4.2% vs 11.3%; ОШ 0.29; 95% ДИ 0.20-0.41) за счет проведения КАГ без обструктивного поражения (2.6% vs. 10.2%), частота СС смерти и ИМ между группами не различалась. Применение новой стратегии диагностики ИБС ассоциировалось с существенно меньшей частотой проведения катетеризации пациентам, у которых ИБС в дальнейшем не подтвердилась (20% vs. 60%), а также существенно меньшей частотой катетеризации без последующей реваскуляризации (28% vs. 70%). Кроме того, в основной группе достоверно чаще назначались статины и антитромбоцитарная терапия пациентам, которые в этом нуждались.
Таким образом, новый индивидуализированный протокол обследования позволил уменьшить число инвазивных диагностических тестов, в том числе тех, которые не повлекли за собой реваскуляризацию, не ухудшая прогноз пациентов. Такой подход также более экономически целесообразен, учитывая стоимость катетеризации.
Douglas PS. Comparison of a precision care strategy with usual testing to guide management of stable patients with suspected coronary artery disease. Presented at: AHA 2022. November 6, 2022. Chicago, IL.
RESPECT-EPA: тенденция к снижению частоты неблагоприятных событий у принимающих статины пациентов со стабильной ИБС на фоне приема высокоочищенной эйкозопентаеновой кислоты
В открытое рандомизированное исследование было включено 2506 пациентов со стабильной ИБС, которые получали статины не менее 1 месяца и характеризовались низким соотношением эйкозапентаеновой (ЕРА) кислоты к арахидоновой кислоте в крови. Медиана возраста включенных пациентов составляла 68 лет, 82% - мужчины, 45% страдали сахарным диабетом. Пациенты основной группы получали 1800 мг ЕРА в сутки. Длительность наблюдения составила 6 лет. Через 2 и 4 года частота первичной конечной точки СС смерть/нефатальный ИМ/нефатальный инсульт/нестабильная стенокардия, требующая госпитализации/реваскуляризация между группами не различалась, через 6 лет отмечалась тенденция к преимуществу EPA: 10.9% vs 14.9% (p = 0.055). Частота зарегистрированных конечных точек оказалась ниже ожидаемой, с чем может быть связана недостаточная статистическая мощность и недостоверность выявленных тенденций. Частота вторичной конечной точки СС смерть/ИМ/НС/реваскуляризации была достоверно ниже в группе EPA% 8.0% vs 11.3% (p = 0.031).
Как и в прочих исследованиях с препаратами ЕРА, в основной группе чаще развивалась фибрилляция предсердий и патология желудочно-кишечного тракта.
Как и в предшествующих исследованиях (REDUCE-IT, JELIS) прием эйкозопентаеновой кислоты ассоциировался со снижением частоты неблагоприятных событий, прежде всего, ассоциированных с коронарным бассейном.
Исследование RESPECT-EPA проводилось в Японии, где традиционно много принимают в пищу морепродуктов, и концентрация ЕРА в крови довольно высока. Поэтому не вполне понятно, применимы ли полученные результаты к европейской популяции.
Presented by Dr. Hiroyuki Daida at the American Heart Association Scientific Sessions, Chicago, IL, November 6, 2022.
Трансплантация сердца от доноров, инфицированных COVID-19, не ассоциируется с ухудшением краткосрочного прогноза реципиента
В течение последнего месяца доступными оказались сразу 2 ретроспективных исследования, посвященных этому вопросу. Одно было опубликовано в октябре ((https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jchf.2022.08.006), второе доложено на АНА 2022. Оба были выполнены с использованием базы данных United Network for Organ Sharing (UNOS).
В первом исследовании всего было отобрано 280 сердец от доноров, оказавшихся SARS-CoV2 позитивными. 243 из них так и не были использованы, 37 – пересажены. Исходные характеристики ковид-инфицированных доноров не отличались от таковых без инфицирования (группа сравнения - более 5 тыс доноров). Информация по долгосрочному прогнозу доступна для 32 из 37 случаев пересадки. Все реципиенты были живы как через 30 дней, так и через год после трансплантации. Второй анализ выявил 84 случая трансплантации от ковид-позитивных доноров, группа контроля составила 3289 случаев неинфицированных доноров. Достоверных различий не было выявлено по длительности пребывания в стационаре (15 vs 17 дней), частоте несостоятельности графтов (2.4% vs 1.0%), инсульту в послеоперационном периоде (0.0% vs 3.0%), потребности в диализе после операции (15.5% vs 13.4%) и 30-дневной летальности (96.1% vs 97.0%). Никто из реципиентов инфицированных сердец не умер от инфекционных или легочных осложнений. Безусловно, в фокусе внимания находится более долгосрочный прогноз этих пациентов.
American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2022: Abstract 563. To be presented November 6, 2022.
Текст: Шахматова О.О.