Молекулярные и клеточные механизмы, которые приводят к сердечной недостаточности у людей с кардиомиопатией, определяются носительством конкретного патогенного варианта гена, согласно исследованию, опубликованному в журнале Science.
В исследовании впервые выполнили секвенирование РНК одиночных ядер ткани правого или левого желудочка от 18 здоровых доноров и 61 пациента с сердечной недостаточностью (СН) с патогенными вариантами в генах LMNA, RBM20 и TTN, ассоциированных с развитием дилатационной кардиомиопатии (ДКМП) или в гене PKP2, ассоциированном с развитием аритмогенной кардиомиопатией (АКМП), или без мутаций в известных генах. В общей совокупности проанализированы транскрипционные профили более 880 тыс. ядер, в результате чего выявлены 10 основных типов клеток и 71 паттерн транскрипции. В тканях носителей патогенных вариантов, ассоциированных с развитием ДКМП и АКМП, наблюдали значительное истощение кардиомиоцитов и увеличение количества эндотелиальных и иммунных клеток. В поврежденных сердцах отмечали распространение фиброзной ткани, но, неожиданно, фибробласты не увеличивались в количестве, а вместо этого демонстрировали измененные паттерны транскрипции, которые указывали на активацию ремоделирования внеклеточного матрикса. Выявлены транскрипционные паттерны в сердце, характерные для отдельного генотипа, совокупности генотипов, специфических при ДКМП или АКМП, а также для всех носителей патогенных вариантов; паттерны были подтверждены с помощью флуоресцентной гибридизации одной молекулы in situ. Анализ экспрессии рецепторов и лигандов обнаружил изменения в межклеточной передаче сигналов и коммуникациях, например, повышенную передачу сигналов эндотелина наблюдали у носителей патогенных вариантов гена LMNA, фактора некроза опухоли – у носителей патогенных вариантов гена PKP2 и др. Основываясь на конкретных моделях молекулярных изменений в различных типах клеток, разработан алгоритм, который может с высокой степенью достоверности предсказать, какая мутация присутствует в сердце, подтверждая, что различия в активации генов и клеток при СН связаны с носительством патогенных вариантов определенных генов.
По словам исследователей, эти результаты могут помочь в разработке таргетных методов лечения, которые учитывают основной дефект гена каждого пациента, ответственный за их конкретную форму кардиомиопатии. Такое генотип- специфическое лечение может быть более эффективным и характеризоваться меньшим количеством побочных эффектов.
По материалам:
Reichart D, Lindberg EL, Maatz H, et al. Pathogenic variants damage cell composition and single cell transcription in cardiomyopathies. Science. 2022;377(6606):eabo1984. doi:10.1126/science.abo1984
https://www.science.org/journal/science
Текст: Баулина Н.М.