Гемофилия В – сцепленное с Х-хромосомой наследственное нарушение свертываемости крови, вызванное мутациями в гене, кодирующем фактор свертывания крови IX. Тяжелая форма гемофилии В характеризуется уровнем фактора IX менее 1% от нормального значения; таким пациентам назначается пожизненная профилактическая заместительная внутривенная терапия концентратом фактора IX. Однако такой подход к лечению остается дорогостоящим и обременительным для пациента и не может полностью предотвратить отдаленные осложнения.
Генотерапия является многообещающим методом лечения гемофилии B. В многоцентровом открытом исследовании фазы I-II, опубликованном в The New England Journal of Medicine, оценили безопасность и эффективность различных доз препарата FLT180a у пациентов с тяжелой или умеренно тяжелой гемофилией B (уровень фактора IX ≤2% от нормального значения). FLT180a представляет собой гепатотрофную конструкцию на основе аденоассоцииваронного вируса AAVS3, содержащую ген фактора IX с мутацией R338L, обеспечивающей его усиленную экспрессию. Все пациенты получали глюкокортикоиды с такролимусом или без него для снижения риска иммунных реакций, вызванных конструкцией. Первичными конечными точками были безопасность и эффективность, оцениваемые по уровням фактора IX на 26-й неделе.
Десять пациентов получили одну из четырех доз FLT180a векторных геномов на килограмм массы тела. После инфузии у всех пациентов наблюдалось дозозависимое повышение уровня фактора IX. При медиане наблюдения 27.2 месяца (диапазон от 19.1 до 42.4) устойчивую активность фактора IX отмечали у всех пациентов, кроме одного, которому возобновили профилактику внутривенного введения фактора IX. На дату окончания сбора данных у пяти пациентов был нормальный уровень фактора IX (от 51 до 78%), у трех пациентов — от 23 до 43%, а у одного — 260%. Из зарегистрированных нежелательных явлений примерно 10% были ассоциированы с FLT180a и 24% с иммуносупрессией. Наиболее частым побочным эффектом, связанным с FLT180a, было повышение уровня печеночных аминотрансфераз. Их отсроченное повышение детектировали у пациентов, получавших такролимус в течение длительного времени после снижения дозы глюкокортикоидов. Серьезное нежелательное явление в виде тромбоза артериовенозной фистулы произошло у пациента с высоким уровнем фактора IX. По результатам исследования нормальные уровни фактора IX могут быть достигнуты у пациентов с тяжелой или среднетяжелой формой гемофилии В при использовании относительно низких векторных доз FLT180a.
По материалам:
Chowdary P, et al. Phase 1-2 Trial of AAVS3 Gene Therapy in Patients with Hemophilia B. N Engl J Med. 2022;387(3):237-247. https://www.nejm.org/
Текст: Баулина Н.М.