Кардиотоксичность, приводящая к развитию сердечной недостаточности (СН), является серьезной проблемой для многих пациентов, проходящих лечение противоопухолевыми препаратами. Доксорубицин – препарат класса антрациклинов, зарекомендовал себя в качестве одного из наиболее эффективных противоопухолевых средств, однако как ранние, так и долгосрочные побочные эффекты на сердце ограничивают его применение онкологическими больными.
В настоящее время для первичной и вторичной профилактики кардиотоксических эффектов ведется поиск новых терапевтических мишеней, среди которых все бОльшую роль отводят некодирующим РНК, в том числе недавно обнаруженным кольцевым РНК. Эти РНК формируют кольцевую структуру за счет замыкания друг на друга концевых нуклеотидов путем образования ковалентной связи. Кольцевые РНК в основном образуются в результате неканонического сплайсинга первичных линейных транскриптов гена-хозяина, процесса, известного как обратный сплайсинг. Молекулы кольцевых РНК обладают тканеспецифичностью и уже известна их вовлеченность в развитие различных заболеваний, кроме того зачастую наблюдается их высокая консервативность у разных видов, что облегчает их доклиническое исследование и подчеркивает их трансляционный потенциал.
В журнале European Heart Journal опубликовано исследование, в котором был разработан новый препарат на основе кольцевой РНК для эффективного лечения доксорубицин-индуцированной СН. С помощью глобального профилирования была выявлена новая консервативная по последовательности молекула кольцевой РНК (circ-INSR), которая участвует в процессах развития СН, в том числе спровоцированных кардиотоксическими противоопухолевыми препаратами. Авторы показали, что вызванная доксорубицином кардиотоксичность приводит к подавлению экспрессии circ-INSR у грызунов и пациентов с СН, что механически способствует гибели клеток кардиомиоцитов, сердечной дисфункции и повреждению митохондрий. Напротив, повышенные уровни circ-INSR предотвращают опосредованную доксорубицином кардиотоксичность как в кардиомиоцитах грызунов, так и человека in vitro, а также в мышиной модели хронической кардиотоксичности доксорубицина. Модулятором уровня circ-INSR в кардиомиоцитах по результатам исследования выступает продукт гена Brca1, который способствует образованию этой кольцевой РНК, не влияя на экспрессию гена-хозяина INSR. Подробный транскриптомный и протеомный анализ показал, что сirc-INSR восстанавливает вызванную доксорубицином сердечную дисфункцию и предотвращает апоптоз кардиомиоцитов за счет взаимодействия с белком SSBP1, тем самым поддерживая функцию митохондрий. Авторам удалось синтезировать имитатор circ-INSR (мимик), транксрибируемые и принимающие кольцевую форму in vitro, который также защищал от кардиотоксичности, вызванной доксорубицином.
Таким образом, circ-INSR представляет собой высококонсервативную некодирующую РНК, экспрессия которой подавляется во время кардиотоксичности и ремоделирования сердца. Доставка этой РНК в кардиомиоциты (опосредованная аденоассоциированным вирусом или мимиком) предотвращает и обращает вспять вызванную доксорубицином гибель кардиомиоцитов и улучшает сердечную функцию. Результаты этого исследования подчеркивают новый и трансляционно важный терапевтический подход, основанный на использовании circ-INSR для лечения СН, вызванной доксорубицином.
По материалам:
Lu D, et al. A circular RNA derived from the insulin receptor locus protects against doxorubicin-induced cardiotoxicity. Eur Heart J. 2022.
Текст: Баулина Н.М.