Несмотря на то, что гидроксихлорохин и азитромицин, отдельно или в комбинации были предложены для лечения пациентов с COVID-19, их потенциальная кардиотоксичность ограничила это применение. Исследователи решили определить, связаны ли были эти препараты с частыми побочными явлениями со стороны сердечно-сосудистой системы в реальной популяции до начала назначения при COVID-19 в Европе и США. В этом наблюдательном ретроспективном исследовании (NCT04314817) использовали базу данных фармаконадзора ВОЗ, охватывающую более 21 миллиона сообщений о побочных реакциях из более чем 130 стран. Проводилось сравнение сердечно-сосудистых побочных явлений у пациентов, получавших гидроксихлорохин, азитромицин или их комбинацию с сообщениями о сердечно-сосудистых побочных реакциях при терапии всеми другими препаратами, которые были внесены в базу данных. Связь между гидроксихлорохином, азитромицином, а также их сочетанием с другими неблагоприятными явлениями оценивалась с помощью отношения шансов (ОШ), доверительного интервала (ДИ), коэффициента Байеса для сравнения наблюдаемых и ожидаемых значений. Для каждого отчета была собрана информация, касающаяся возраста, пола, времени наступления побочного явления, летальных исходов, сопутствующих побочных реакций и применяемых препаратов (связанных с известным или возможным риском удлинения интервала QT, как сообщается на crediblemeds.org).
Были отобраны 76 822 случая побочных явлений, связанных с монотерапией гидроксихлорохином, 89 692 – с монотерапией азитромицином и 607 - с комбинацией этих препаратов. Гидроксихлорохин вызывал побочные явления (по сравнению с одновременно применяемой терапией) в 21808/76822 (28,4%) случаях, азитромицин – в 54 533/89 692 (60,8%) случаях. Было большое количество сообщений об удлинении интервала QT (LQT) и/или развития желудочковой тахикардии (ЖТ), включая torsades-de-pointes (TdP) для каждого препарата индивидуально (n = 480 [223 LQT; 257 TdP / ЖТ], ДИ 0,25 = 1,67 для азитромицина и n = 136 [53 LQT, 83 TdP/ ЖТ], ДИ 0,25 = 1,04 для гидроксихлорохина). Гидроксихлорохин также был связан с нарушениями проводимости сердца (атриовентрикулярные блокады и пучковые блокады) (n= 75, ДИ 0,25 = 1,04) и сердечной недостаточностью (n = 203, ДИ 0,25 = 0,06). Никакие другие сердечно-сосудистые заболевания, включая ишемию миокарда и миокардит, не были достоверно связаны с этими препаратами. Монотерапия азитромицином была связана с большим количеством случаев удлинения интервала QT и/или TdP/ ЖТ, чем монотерапия гидроксихлорохином (736/89,085 (0,8%) против 263/76,215 (0,3%), соответственно; ОШ = 2,36, 95% ДИ = 2,05-2,71). Комбинация азитромицина и гидроксихлорохина была связана с большим количеством случаев удлинения интервала QT и/или TdP/ЖТ, чем у любого препарата в монотерапии (999/165,300 (0,6%) против 9/607 (1,5%), ОШ = 2,48, 95% ДИ = 1,28-4,79).
Большинство сообщений о седечно-сосудистых побочных реакциях возникали у женщин (516/772, 66,8%). Сообщения о нежелательных явлениях поступали в основном из США (549/851, 64,5%) и Европы (185/851, 21,7%).
В большинстве случаев побочные реакции имели отношение к одному препарату (492/844, 58,3%). Одновременные сообщения о препаратах с известным риском TdP в случаях TdP/ ЖТ составили 31,5% (81/255) с азитромицином и 16,9% (14/83) с гидроксихлорохином.
Время возникновения LQT и/или TdP/ ЖТ с азитромицином было короче по сравнению с гидроксихлорохином (3 [1; 7] против 51 [11; 113] дней, р<0,01). При использовании гидроксихлорохина период возникновения LQT и/ или TdP/ ЖТ был короче, чем возникновение сердечной недостаточности (51 [11;113] против 348 [91;2016] дней, p=0,027). Более длительное время возникновение, наблюдаемое у гидроксихлорохина, может отражать хроническое применение при волчанке или ревматоидном артрите.
Доля нарушений ритма, приведшая к смерти в случаях TdP/ЖT, составила 8,4% (7/83) с гидроксихлорохином и 20,2% (52/257) с азитромицином против 0% (0/53) и 5,4% (12/223) для LQT без TdP/ЖT с гидроксихлорохином и азитромицином соответственно (р<0,001 для обоих случаев). Соответствующий уровень смертности составил 20,7% (42/203) для сердечной недостаточности, ассоциированной с гидроксихлорохином. Доза гидроксихлорохина была выше в случаях возникновения сердечной недостаточности по сравнению с LQT и/или TdP/ЖT (200[200;400] против 200[200;200]мг/сут, р=0,033).
Основное ограничение данного исследования заключается в том, что не было данных о количестве включенных в Vigibase, в связи с чем эта работа не может оценить частоту или риск удлинения интервала QT на фоне этих препаратов. Тем не менее, полученные результаты согласуются с фактами, что данные побочные явления с стороны сердечно-сосудистой системы имеют место в инструкциях FDA к гидроксихлорохину и азитромицину, и что оба препарата упоминаются как известные для риска возникновения TdP на веб-сайте CredibleMeds. Важно помнить об этих побочных реакциях при назначении препаратов пациентам с COVID-19, который представляет дополнительный фактор риска удлинения QT/TdP из-за имеющего место воспаления с повышенным уровнем продукции интерлейкина-6, гипокалиемией, многочисленными лекарственными взаимодействиями, брадикардией и назначением более высоких доз гидроксихлорохина.
В заключение следует отметить, что сообщения о потенциально летальных проаритмогенных эффектах, приводящих к желудочковым аритмиям, были описаны, главным образом, при применении азитромицина, но также и гидроксихлорохина. Их комбинация дала еще более сильный сигнал. Гидроксихлорохин также связывали с развитием потенциально смертельной сердечной недостаточности при длительном приеме в течение нескольких месяцев.
Источник: Nguyen et al.; Hydroxychloroquine and Azithromycin Cardiotoxicityю 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.048238