В исследовании PARAGON HF различия в сердечно-сосудистой смертности и числе госпитализаций по поводу сердечной недостаточности у пациентов принимавших комбинацию сакубитрила и валсартана по сравнению с валсартаном не достигла статистической значимости. Предварительные результаты исследования были доложены 1 сентября в Париже на на Конгрессе Европейского общества кардиологов.
В испытание было включено почти 5 тысяч пациентов с диастолической сердечной недостаточностью (СН) из клиник разных стран мира. Критериями включения была четкая клиника СН с подтвержденной кардиопатией, фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) более 45% и повышение уровня мозгового натрийуретического пептида крови. Пациенты принимали валсартан и сакубитрил/валсартан равные промежутки времени.
Выбор основной конечной точки в исследовании был необычным. В то время как в четырех предыдущих исследованиях по диастолической СН наряду с сердечно-сосудистой смертностью отслеживалось время до первой госпитализации по поводу СН, в PARAGON-HF выбрали общее число случаев госпитализации. Было решено, что, поскольку у пациентов с диастолической СН часто встречаются повторные госпитализации, такая конечная точка лучше отражает тяжесть заболевания. Аналогичный дизайн ранее использовался в исследовании CHARM-Preserved, в котором преимущества кандесартана по сравнению с плацебо было показано только при учете всех случаев госпитализации пациентов по поводу СН. Медиана наблюдения за пациентами составила 35 месяцев, за это время было зарегистрировано 894 осложнений в группе сакубитрила/валсартана и 1009 в группе валсартана (12,8 и 14,6 на 100 пациенто-лет соответственно). Это соответствовало снижению риска на 13% (отношение рисков (ОР) 0,87, 95% доверительный интервал (ДИ), 0,75-1,01; Р = 0,06). Преимущества комбинации сакубитрила и валсартана были обусловлены меньшим количеством госпитализаций по поводу СН (690 против 797; ОР 0,85, 95% ДИ, 0,71–1,00). Сердечно-сосудистая смертность не различалась по группам (8,5% против 8,9%, ОР 0,95, ДИ 95%, 0,79–1,16).
Общее число побочных эффектов между группами достоверно не различалось. Основной проблемой в обеих группах была гипотония со снижением артериального давления ниже 100 мм рт. ст., причем в группе сакубитрила/валсартана оно встречалось чаще. Такое осложнение, как развитие ангионевротического отека, в целом встречалось редко, но при приеме сакубитрила/валсартана его распространенность была выше (0,6% против 0,2%). С другой стороны, повышение уровня креатинина крови и гиперкалиемия чаще имели место в группе валсартана.
При подробном анализе авторы обратили внимание на пациентов со значением ФВЛЖ от 45% до 57% и на подгруппу женщин. У этих пациентов конечные точки достигались достоверно реже (ОР 0,76 и 0,66 соответственно).
Говоря о результатах PARAGON-HF, эксперты отмечают хороший дизайн исследования и достаточное число включенных пациентов, однако обращают внимание на достаточно большой диапазон полученного ДИ в отношении снижения риска сердечно-сосудистой смерти и числа госпитализаций. Он составляет более 25%, поэтому эффект препарата может быть как очень хорошим, так и отсутствовать вовсе, а при анализе данных так, как это делалось в предыдущих исследованиях, положительный эффект не определяется (ОР 0,92, 95% ДИ, 0,81 - 1,03. Оживленное обсуждение вызвал и анализ подгрупп включенных пациентов. Диастолическая СН является гетерогенным состоянием, поэтому нельзя исключать различный эффект комбинации сакубитрил/валсартан у мужчин и у женщин, а также у пациентов с нормальной и незначительно сниженной ФВЛЖ. При этом рациональность назначения сакубитрила/валсартана пациентам из общей популяции вызывают серьезные вопросы, особенно если учитывать частоту побочных эффектов и высокую стоимость препаратов.
Источники:
Текст подготовил: к.м.н. Круглый Л.Б.