На фармацевтическом рынке до сих пор отсутствует специфический антидот, способный ингибировать антикоагулянтный эффект прямых ингибиторов Xa фактора (апиксабана, ривароксабана, эдоксабана, фондапаринукса, частично - НМГ) в случае кровотечения или необходимости выполнения экстренного хирургического вмешательства. Andexanet alfa (AndexXa, Portola Pharmaceuticals) представляет собой молекулу каталитически не активного модифицированного человеческого рекомбинантного Xa фактора (рисунок 1), которая высокоаффинно связывает молекулы прямых и непрямых ингибиторов Xa фактора.
Рисунок 1. Генно-инженерная версия человеческого фактора Xa (основные замены: 1) в положении 419 в каталитическом центре аминокислота серин заменена на аланин, в связи с чем молекула утратила каталитическую активность и, соответственно, способность расщеплять протромбин; 2) удален так называемый GLA- домен для предотвращения антикоагулянтной активности).
FDA и EMA ранее отложили одобрение этого препарата до момента получения дополнительных данных о его применении у пациентов, получающих эдоксабан и эноксапарин.
На научной сессии Американского Коллледжа Кардиологов 2018г. были доложены результаты исследования ANNEXA-4, подтверждающие клиническую эффективность андексанета.
Исследование проспективное, открытое, без контрольной группы (что, разумеется, было расценено как существенное ограничение). В исследование включались пациенты (n=227) старше 18 лет, у которых в течение 18 часов после приема апиксабана, ривароксабана, эдоксабана или эноксапарина развилось большое кровотечение. У большинства из них (61%) было диагностировано внутричерепное кровоизлияние, у 27% - желудочно-кишечное кровотечение. В зависимости от препарата, его дозы и времени после приема пациенты получали андексанет альфа в виде болюса 400 или 800 мг с последующей инфузией в течение 2 часов со скоростью 4 или 8 мг в минуту. Снижение анти-Ха активности был зафиксировано у 92% больных. Достичь полного или удовлетворительного гемостаза через 12 часов от введения антидота удалось у 83% пациентов. Через 30 дней наблюдения частота смерти составила 12%, тромботических осложнений - 11%.
Таким образом, андексанет альфа достаточно эффективно блокировал антикоагулятную активность ингибиторов Ха фактора при приемлемом спектре показателей безопасности с учетом исходной «тяжести» включаемых пациентов.
По материалам:
Доклад на научной сессии АСС 2018, Орландо. Stuart Connolly, Mark Crowther, Truman J. Milling, et al. Interim Report on the ANNEXA-4 Study: Andexanet For Reversal of Anticoagulation in Factor Xa - Associated Acute Major Bleeding.
http://www.abstractsonline.com/pp8/#!/4496/presentation/41836
Текст подготовлен к.м.н. Шахматовой О.О.