Клинический разбор ФГБУ «НМИЦК им. ак. Е.И.Чазова» Минздрава России 13 декабря 2023 года

Сегодня – 13 декабря 2023 года в ФГБУ «НМИЦК им. ак. Е.И.Чазова» Минздрава России в формате онлайн состоялся клинический разбор на тему:

Особенности диагностики и лечения генетически детерминированных кардиомиопатий на примере синдрома Барта.

Диагноз клинический:

Основное заболевание: Наследственная кардиомиопатия. Синдром Барта (кардиоскелетная миопатия с нейтропенией и аномальными митохондриями, 3- метилглутаконовая ацидурия тип II, OMIM: 302060), подтвержденный молекулярно-генетическими исследованиями.

Хроническая сердечная недостаточность 2А стадия, II функциональный класс.

Осложнение: Нарушение ритма сердца: одиночные наджелудочковая и желудочковая экстрасистолия.

Сопутствующие: Атеросклероз брахиоцефальных артерий (стенозы до 50%), артерий нижних конечностей (стенозы до 40%). Начальный атеросклероз коронарных артерий.

Докладчики:

• врач-кардиолог отдела заболевания миокарда и сердечной недостаточности Муксинова Марина Дамировна;
• профессор, д.м.н., главный научный сотрудник отдела детской кардиологии и аритмологии Научно-исследовательского клинического института педиатрии ФГБОУ ВО "РНИМУ им. Н.И. Пирогова" Минздрава России Леонтьева Ирина Викторовна;
• врач-психиатр, к.м.н., старший научный сотрудник ФГБНУ НЦПЗ Бениашвили Аллан Герович.
• старший научный сотрудник отдела томографии, к.м.н. Стукалова Ольга Владимировна;
• врач-ультразвуковой диагностики Галаева Марета Алихановна.

Вопросы для обсуждения:

1. Роль метаболической терапии в лечении генетически детерминированных кардиомиопатий (на примере синдрома Барта)?
2. Возможности назначения лечения согласно рекомендациям по сердечной недостаточности при генетически детерминированных кардиомиопатиях (на примере синдрома Барта)?

Клинический разбор был проведен при участии сотрудников НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦК им. ак. Е.И.Чазова» Минздрава России.

Презентация

В дискуссии приняли участие: ак. РАН, д.м.н., проф. Чазова Ирина Евгеньевна, д.м.н., проф. Жиров Игорь Витальевич, д.м.н., проф. Голицын Сергей Павлович, д.м.н., проф. Балахонова Татьяна Валентиновна, д.м.н., проф. Терещенко Сергей Николаевич, д.м.н. Сергиенко Игорь Владимирович, к.м.н. Муксинова Марина Дамировна.

Ак. РАН, д.м.н., проф. Чазова Ирина Евгеньевна. Это исключительно интересный случай, и вы так прекрасно всё доложили, что вопросов нет. Предлагаю обсудить те вопросы, которые отдел вынес для обсуждения. Игорь Витальевич, наверное, вы будете выступать?

Д.м.н. Жиров Игорь Витальевич. Глубокоуважаемая Ирина Евгеньевна, глубокоуважаемые коллеги, у нас сегодня на обсуждении очень интересный пациент с орфанным заболеванием. Еще 10 лет назад синдром Барта являлся практически смертельным приговором для больных. Уже говорилось, что средняя ожидаемая продолжительность жизни была три года. Сейчас говорится о том, что есть пациенты, которые доживают до взрослого возраста, и наш пациент является свидетельством этого. У него, помимо классических проявлений синдрома Барта, есть очень интересные особенности, которые тоже можно, если будет какой-то интерес или желание, обсудить. Во-первых, уже неоднократно говорилось (Ирина Викторовна и Марина Дамировна показали), что для синдрома Барта характерны гипохолестеринемия и очень низкие показатели классических факторов риска атеросклероза. У нашего пациента в 33-летнем возрасте уже пятидесятипроцентное поражение в бассейне сонных артерий и сорокапроцентные стенозы бедренных артерий. То есть у него атеросклеротический процесс достаточно серьезно выражен. Второй, не менее интересный вопрос, — изменение фенотипа кардиомиопатии. Он наблюдался у педиатров с классическим фенотипом гипертрофической кардиомиопатии. В возрасте шести лет толщина задней стенки была 12 мм. Сейчас мы видим, что у нашего пациента нет никакой гипертрофии, у него нормальные линейные размеры, у него нормальный показатель индексной массы миокарда левого желудочка. Фактически мы имеем дело с фенотипом, который сейчас наши коллеги из Европейского общества кардиологов предложили называть как недилатационная кардиомиопатия левого желудочка. Раньше мы называли ее недилатационной гипокинетической кардиомиопатией. Соответственно, те вопросы, которые вынесены на обсуждение. Пациенту достаточно рано был поставлен диагноз и рано начата метаболическая терапия, которая не является патогенетической, но вполне возможно, что она позволила в той или иной степени как-то купировать имеющиеся изменения. Потому что мы видим, грубо говоря, обратное ремоделирование левого желудочка и очень хорошее течение заболевания, связанное с тем, что пациент дожил до 33-летнего возраста. У него есть клинические признаки сердечной недостаточности, объективная максимальная оптимальная терапия затруднена вследствие выраженной гипотонии в ответ на блокаторы РААС и тяжелой гипогликемии в ответ на назначение глифлозинов. Тем не менее это, нельзя сказать уникальное, но во всяком случае не описанное в имеющейся доступной для нас литературе, сочетание таких клинических проявлений.

Ак. РАН, д.м.н., проф. Чазова Ирина Евгеньевна. Спасибо большое, Игорь Витальевич! Вы не хотите ответить на вопросы, которые вы сами задавали? Я думаю, что лучше, чем вы, никто на эти вопросы не ответит. Особенно, по поводу второго вопроса — возможностей назначения лечения, согласно рекомендациям, по сердечной недостаточности. Мне кажется, что традиционная терапия, которую сейчас получает пациент, не привела к тем успехам, которые мы ожидали. Тест шестиминутной ходьбы не очень радует нас и другие показатели. Есть ли у вас еще какие-то возможности в лечении этого пациента в плане сердечной недостаточности?

Д.м.н., проф. Терещенко Сергей Николаевич. Ирина Евгеньевна, можно я отвечу?

Ак. РАН, д.м.н., проф. Чазова Ирина Евгеньевна. Конечно, Сергей Николаевич.

Д.м.н., проф. Терещенко Сергей Николаевич. Спасибо большое, Ирина Евгеньевна! Игорь Витальевич сказал об уникальности данного клинического случая нашего пациента, который у нас находился на лечении. Что я хотел бы сказать по поводу той терапии? В литературе, которая имеется на сегодняшний день, четко прописано, что данные пациенты должны лечиться так же, как и другие больные с сердечной недостаточностью. Именно по поводу сердечной недостаточности каких-либо дополнительных препаратов не рекомендуется назначать. Все те же самые: и бета-адреноблокаторы, и ингибиторы, и мочегонные — все эти лекарственные препараты. И я позволю себе с вами не согласиться по поводу эффективности лечения. Мы все-таки получили этот позитивный эффект улучшения сократительной функции левого желудочка более чем на 10%. Сегодня мы можем говорить о том, что этот больной по американской классификации, по универсальной классификации сердечной недостаточности может быть отнесен к форме сердечной недостаточности с улучшенной фракцией выброса. Это то, что мы смогли сделать. Жаль, что не получилось назначить дапаглифлозин, ясно, что всякое бывает и не все лекарственные препараты переносятся всеми прекрасно. В дополнение к словам Игоря Витальевича я хочу сказать о том, что в мире сейчас (в частности, в США), создан фонд синдрома Барта, где собираются все данные, ведется реестр этих больных. Я думаю, что нам тоже надо данные нашего пациента туда отправить. Все-таки это очень важная, редкая патология. Игорь Витальевич говорил, и я хочу сказать, что на самом деле уникальная ситуация, что наш пациент дожил до взрослого состояния. В основном они погибают очень рано от кардиопатии, нарушения ритма. Им имплантируют кардиовертеры- дефибрилляторы. Это один из методов борьбы с внезапной смертью, который дает какой-то результат. Мы общались с Игорем Витальевичем о том, что на сегодняшний день в мировой практике описан один случай дожития больного до такого возраста. Если я не прав, Игорь Витальевич меня поправит.

Д.м.н., проф. Жиров Игорь Витальевич. Один случай дожившего до 40-летнего возраста описан в литературе. Других описаний мы не нашли. Соответственно, это у взрослых кардиологов, потому что 99,9% всей литературы сосредоточены на пациентах детского возраста до 12 лет.

Ак. РАН, д.м.н., проф. Чазова Ирина Евгеньевна. Спасибо большое! Уникальный случай. Может быть, кто-то ещё хочет прокомментировать данный случай? Сергей Павлович, пожалуйста.

Вопрос д.м.н., проф. Голицына Сергея Павловича. Глубокоуважаемая Ирина Евгеньевна, я далёк от того, чтобы что-то комментировать, я хочу задать вопрос. Скажите, пожалуйста, есть ли какое-то понятие о природе этого эпикардиального жира? Почему он в таком количестве образовался у этого пациента? Откуда он и почему? Какова его природа? Вторая часть этого вопроса: этот эпикардиальный жир достаточно убедительно отображен на томограммах. Но специалисты хотя бы предполагают, что эпикардиальный жир в таком количестве и в таком объеме может играть некую роль в формировании показателей насосной работы сердца. Хотя там особых нарушений нет, кроме умеренного снижения фракции выброса, но всё-таки это что-то, что окружает сердце со всех сторон, что может нарушать диастолическое расслабление. Есть ли рассуждения по этой теме? Спасибо.

Ответ д.м.н., проф. Жирова Игоря Витальевича. Глубокоуважаемый Сергей Павлович, мы можем действительно только предполагать на эту тему, поскольку какой-то стройной гипотезы касательно этих находок не существует. Этот случай особый в отношении параметров липидного профиля и развития атеросклероза у пациентов с данным заболеванием. Потому что вся патология (дефект в гене TAZ, блокада функционирования тафазина, влияние на кардиолипин) ведет, наоборот, к уменьшению образования жировой ткани и к уменьшению содержания холестерина липопротеидов низкой плотности. Вместе с тем диагноз синдрома Барта подтвержден: нашими коллегами-педиатрами он был подтвержден морфологически при биопсии скелетной мускулатуры. После госпитализации нашего пациента мы направили его в Центр медицинской генетики, и диагноз был подтвержден молекулярно-генетически. При этом мы настойчиво просили, чтобы пошла мама больного (мы доказали, что она является носителем этого гена), и рекомендовали посмотреть и сестру. Пока этого анализа нет. Что явилось причиной такого развития не просто избыточного содержания жира в полости сердечной сорочки, но и выраженных атеросклеротических изменений? Больному 33 года — стеноз 50% в одной из сонных артерий, 40% в бедренной артерии. Поэтому можно только предполагать, что вполне возможно у этого пациента, может быть, есть еще какие-то другие нарушения, связанные с метаболизмом, с митохондриальным обменом. Есть тоже одна из гипотез, что такое избыточное потребление сладкого (10 пачек мармелада) связано не столько с гипогликемиями, не столько с теми психологическими особенностями, о которых говорили, но именно это избыточное потребление тоже может быть драйвером такого избыточного накопления жира. Что касается возможного влияния жировой ткани на сократимость, здесь сложно сказать, поскольку, как уже докладывалось, выраженных изменений диастолы не выявлено, накопление не носит диффузный характер, а является достаточно локальным. Думать о том, что именно из-за этого происходит уменьшение сократительной способности? Мы можем предполагать, но четкую причинно-следственную связь, наверное, выявить будет достаточно сложно.

Ак. РАН, д.м.н., проф. Чазова Ирина Евгеньевна. Спасибо! Сергей Павлович, вы удовлетворены ответом?

Д.м.н., проф. Голицына Сергея Павловича. Конечно! Спасибо, Игорь Витальевич!

Ак. РАН, д.м.н., проф. Чазова Ирина Евгеньевна. Игорь Владимирович Сергиенко тоже хотел задать вопрос. Игорь Владимирович, пожалуйста!

Д.м.н. Сергиенко Игорь Владимирович. Спасибо большое, уважаемая Ирина Евгеньевна! Я хотел прокомментировать (Сергей Анатольевич просил это сделать) по поводу эпикардиального жира. По-моему, максимальный регистр включал 12 пациентов с синдромом Барта. Это самое большое, что удалось в мире собрать. Возможно, я ошибаюсь. Здесь проблема в нарушении функции PPAR гамма рецепторов. Данная жировая ткань является, скажем так, парадоксальным маркером, но ни в коем случае не влияет на прогноз. Это несомненно белая висцеральная ткань, которая нарушает обмен липидов, как мы прекрасно знаем. Это проатерогенная адипоцитопатия. Тем не менее, к огромному сожалению, заботиться этому пациенту нужно не об атеросклерозе, а о кардиомиопатии. Поэтому, как комментарий, это нарушение функции PPAR гамма рецепторов. Мы знаем, что были попытки лечения синдрома Барта безафибратом. У нас нет безафибрата, у нас есть только фенофибрат, но суть от этого не меняется. Насколько я знаю, эти попытки не сильно на что-то повлияли. Опять же, количество пациентов 12 человек не позволит сформировать какие-то группы сравнения и что-то посмотреть. Если Игорь Витальевич меня поправит, то буду рад. Спасибо большое!

Ак. РАН, д.м.н., проф. Чазова Ирина Евгеньевна. Спасибо большое, Игорь Владимирович! Игорь Витальевич, будете поправлять Игоря Владимировича или согласитесь с ним?

Ответ д.м.н. Жирова Игоря Витальевича. Все данные, которые представил Игорь Владимирович, абсолютно верны. Какие-то разрозненные регистры действительно есть. Сергей Николаевич говорил о ведущемся сейчас реестре синдрома Барта. Действительно, этот фонд, который был создан дядей одного из пациентов, страдающего этой патологией. Ведутся работы по поиску возможной патогенетической терапии. Поскольку всё то, что мы имеем сейчас, это скорее терапия симптоматическая или адъювантная. У нас нет сейчас лекарственных препаратов, которые воздействуют на метаболизм кардиолипина и позволяют предотвратить имеющиеся нарушения. Мы пытаемся гнаться за последствиями. Три группы лекарственных препаратов, которые описала Марина Дамировна, разработаны эмпирически. Эксперты, занимающиеся этой проблемой, относятся, например, к назначению L-карнитина с неоднозначным энтузиазмом. Однако в данном случае мы видим улучшение клинической ситуации. Я абсолютно согласен с Игорем Владимировичем еще и в том, что для пациента ведущей в плане прогноза будет возможность прогрессирования симптомов сердечной недостаточности, поскольку назначение оптимальной медикаментозной терапии лимитировано особенностями гемодинамики, гемодинамического ответа и, соответственно, невозможностью применения ингибиторов НГЛТ-2.

Ак. РАН, д.м.н., проф. Чазова Ирина Евгеньевна. Спасибо большое! Татьяна Валентиновна, пожалуйста, вопрос или комментарий. Готовы выслушать вас.

Д.м.н., проф. Балахонова Татьяна Валентиновна. Уважаемая Ирина Евгеньевна, глубокоуважаемые коллеги, конечно, уникальный случай и удивительное несоответствие атеросклероза периферических артерий, липидного профиля пациента и вообще патогенеза заболевания. В этой ситуации очень важно было бы посмотреть не фокусированное исследование (судя по заключению, это было именно фокусированное исследование), а более полноценное. Пациентам, у которых 50 и более процентов стенозирования, мы всегда рекомендуем проводить расширенное, нормальное, полностью углубленное исследование, которое бы дало нам информацию о структуре атеросклеротической бляшки. Здесь, может быть, мы увидели бы что-то интересное, но у нас этих данных нет. На мой взгляд, такая выраженность атеросклероза у этого пациента (я надеюсь, что наши коллеги будут его наблюдать) требует внимательного отношения к тому, что происходит с его артериями. Нам бы хотелось более детально посмотреть не только на сонные и бедренные артерии, но и на позвоночные, на брюшной отдел аорты. Показано, что именно такой комплексный подход дает информацию об атеросклеротической нагрузке. Не о каких-то локальных изменениях, а о процессе в целом. Поэтому есть такое предложение — расширить наблюдение этого пациента. Надеюсь, у нас получится его наблюдать долго именно с этой точки зрения. Спасибо.

Ак. РАН, д.м.н., проф. Чазова Ирина Евгеньевна. Спасибо большое, Татьяна Валентиновна! Я думаю, что представители отдела с удовольствием ваше предложение примут. Случай очень интересный.

Ответ д.м.н., проф. Жирова Игоря Витальевича. Мы планируем в январе следующего года госпитализацию данного пациента. Мы обратимся и к Татьяне Валентиновне, и к Ольге Владимировне для более углубленного его обследования. Если есть такая возможность, конечно, это будет очень интересно.

Ак. РАН, д.м.н., проф. Чазова Ирина Евгеньевна. Спасибо! Есть еще желающие выступить? Если нет, я хотела бы попросить Сергея Николаевича Терещенко от лица отдела, который представлял этот удивительный клинический случай, сделать свое заключение по этому разбору. Пожалуйста, Сергей Николаевич!

Д.м.н., проф. Терещенко Сергей Николаевич. Глубокоуважаемая Ирина Евгеньевна, глубокоуважаемые коллеги! Были сказаны все слова о уникальности данного клинического случая. Я не буду повторяться, что человек смог дожить до взрослого возраста с такой патологией, от которой погибают, к сожалению, через 3 года от момента выявления данного заболевания, но такая судьба у нашего пациента. Здесь можно много рассуждать, назначение ли лекарственных препаратов дало такое результат. Сложно сказать, потому что на самом деле уникальный случай. Мы не знаем на сегодняшний день достаточно в вопросах лечения этих больных. Пытаются найти различные способы подхода к лечению, но ничего не получается. Уникальность данного случая еще в том, что чаще всего развивается дилатационная кардиомиопатия при данном синдроме, а у нашего больного гипертрофическая. То есть не всё укладывается даже в классический клинический синдром — синдром Барта. Не укладывается наш пациент в связи с тем, что у него нормальный уровень холестерина, развитие атеросклероза. Это моменты, которые не укладываются. Безусловно, мы мало знаем о данном синдроме. Это уникальный случай, который у нас есть, и мы будем за ним наблюдать безусловно. Я думаю, что через какое-то время представим дополнительные данные, которые у нас будут. Может, еще подумаем о генетическом каком-то анализе. Может, у него не один синдром Барта, может, еще что-то есть с нарушением липидного профиля. Здесь тоже есть такой аспект. Вопросы, которые мы поставили, мы поставили не просто так. Достаточно сложно лечить больного, но есть определенные успехи в назначении препаратов, которые лечат сердечную недостаточность, и препаратов, влияющих на метаболизм. Наш пациент это получает и в дальнейшем будет получать эти лекарственные препараты. На самом деле я хотел бы поблагодарить всех, кто принимал участие в судьбе данного пациента. Это наша функциональная диагностика, компьютерная МРТ-диагностика, все специалисты, которые приложили руку к нашему пациенту, и генетическое обследование. Огромное спасибо нашим глубокоуважаемым педиатрам! На них ложится вся тяжесть таких орфанных заболеваний. Они первые, кому приходится сталкиваться с этим. Мы уже как бы подхватываем орфанные заболевания, начинаем заниматься не коронарогенными проблемами. Вы прекрасно знаете, что наш отдел сейчас активно занимается и амилоидозом, и болезнью Фабри, и другими. Этот клинический пример демонстрирует то, что возможность современной диагностики будет в дальнейшем выявлять все новые и новые патологии, связанные с другими заболеваниями миокарда. Я еще раз благодарю всех! Большое всем спасибо!

Ак. РАН, д.м.н., проф. Чазова Ирина Евгеньевна. Большое спасибо, Сергей Николаевич! Я в свою очередь хотела бы поблагодарить вас, Игоря Витальевича, Марину Дамировну за прекрасное представление этого удивительного клинического случая. Если вы сочтете возможным, я думаю, что читателям журнала «Терапевтический архив» будет очень интересно узнать о таком редком синдроме Барта и о том удивительном случае, который попался в вашей клинической практике. Уважаемые участники нашего разбора, я думаю, что мы уже исчерпали повестку дня. Хочу еще раз поблагодарить сотрудников отдела заболеваний миокарда и сердечной недостаточности, всех присутствующих, а также наших участников активных: Аллана Геровича, Ирину Викторовну, и, конечно, Ольгу Владимировну и Марету Алихановну, представителей нашего института, за их доклады. Спасибо большое! До свидания! Всего доброго!