Сегодня – 23 ноября 2022 года в ФГБУ «НМИЦК им. ак. Е.И.Чазова» Минздрава России состоялся клинический разбор, в котором обсуждался клинический случай на тему: Возможности генетической диагностики и особенности гиполипидемической терапии у мужчины 40 лет, с гомозиготной формой семейной гиперхолестеринемии.
Основное заболевание: Семейная гиперхолестеринемия, гомозиготная форма (компаунд-гетерозигота по мутациям в гене LDLR Gly592Glu и Ala771Glufs*9). Ишемическая болезнь сердца. Постинфарктный кардиосклероз от 2012 года. Атеросклероз аорты и коронарных артерий. Состояние после ангиопластики со стентированием правой коронарной артерии от 2012 и 2014 гг. Атеросклероз брахиоцефальных артерий и артерий нижних конечностей.
Фоновое заболевание: Гипертоническая болезнь сердца III стадии, артериальная гипертензия 2 степени, риск ССО 4 (очень высокий). Синдром Клайнфельтера. Сопутствующие заболевания: Врожденная аплазия правой почки. Состояние после холецистэктомии от 2010 года.
Докладчик: помощник генерального директора по научно-клинической работе, д.м.н. Мешков Алексей Николаевич.
Докладчик данных ультразвукового исследования артерий: руководитель Лаборатории ультразвуковых методов исследования сосудов, д.м.н., проф., гл. н.с. Балахонова Татьяна Валентиновна.
Докладчик данных по эффективности проведения ЛНП-афереза: руководитель Отделения экстракорпоральной гемокоррекции и фотогемотерапии, д.м.н., проф. Соколов Алексей Альбертович.
Вопросы для обсуждения:
- Какие дополнительные возможности имеются для усиления гиполипидемической терапии у пациента?
- Как наличие синдрома Клайнфельтера (кариотип 47,XXY) влияет на скорость развития и прогрессирования атеросклероза у пациентов с семейной гиперхолестеринемией?
Клинический разбор был проведен при участии сотрудников НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦК им. ак. Е.И.Чазова» Минздрава России.
В дискуссии приняли участие: академик РАН, д.м.н., проф. Чазова И.Е., чл.-корр. РАН, д.м.н., проф. Кухарчук В.В., д.м.н., проф. Ежов М.В., д.м.н., проф. Сергиенко И.В., д.м.н., проф. Соколов А.А., д.м.н. Мешков А.Н.
Заместитель генерального директора по научно-экспертной работе ФГБУ «НМИЦК им. ак. Е.И. Чазова» Минздрава России, академик РАН, д.м.н., проф. Чазова Ирина Евгеньевна. Спасибо большое! Я думаю, что сейчас мы можем задать вопросы Алексею Николаевичу, потому что случай очень интересный и необычный. Пожалуйста, вопросы лечащим врачам. Да, пожалуйста, Марат Владиславович.
Вопрос д.м.н., проф. Ежова Марата Владиславовича. Спасибо большое, Алексей Николаевич, за очень интересный случай! Вопрос: почему по анализам крови без терапии вы сразу не поставили диагноз гомозиготной семейной гиперхолестеринемии? Я еще раз проанализировал. У него без терапии общий холестерин колебался в интервале от 14 до 16 ммоль/л, холестерин ЛНП – от 15 до 12,76 ммоль/л. В соответствии с рекомендациями, с руководствами, этого достаточно для того, чтобы поставить диагноз, к которому в итоге вы пришли. Но тогда он должен был бы лечиться более агрессивно, и внушение было бы сильнее и, может быть, от части сердечно-сосудистых катастроф удалось его уберечь?
Ответ д.м.н. Мешкова Алексея Николаевича. Спасибо большое, Марат Владиславович! Очень правильный вопрос. Позвольте так ответить, к нам пациент попал в возрасте 27-и лет. Я думаю, что Вы по своему опыту хорошо знаете, что пациенты-гомозиготы редко когда встречаются в этом возрасте без клиники ишемической болезни сердца и без выраженного атеросклероза. В большинстве случаев, когда мы сталкиваемся с гомозиготами, это пациенты 18-и лет, которые уже имеют клинику сердечно-сосудистых заболеваний, и, конечно, мы были не готовы видеть в 27-летнем пациенте гомозиготу без осложнений. Второй момент – несмотря на то, что у пациента в одном анализе было 14 ммоль/л, в другом анализе было 12,76 ммоль/л – пограничные значения ХС-ЛНП для постановки диагноза гомозиготной формы, выше 13 ммоль/л – второй анализ несколько выбивался из проявлений гомозиготной формы – 12,76 ммоль/л. Третий момент – то, что мы знали только общий холестерин у родителей, но мы не знали, какие у них триглицериды. Возможно, у них были какие-то комбинированные нарушения, которые бы приводили к тому, что холестерин ЛНП был у них не такой высокий. И четвертый момент – генетическая диагностика, которая была проведена, показала гетерозиготную форму. С учетом всех этих фактов наиболее вероятным был диагноз гетерозиготной формы СГХС, мы, конечно, зашли немного в другую сторону с этим диагнозом, но мы специально хотим показать всем этот случай, как пример того, что даже в 27 лет пациент может быть с гомозиготной формой СГХС и не иметь какого-то выраженного атеросклероза. Такое тоже бывает, оказывается.
Академик РАН, д.м.н., проф. Чазова Ирина Евгеньевна. Марат Владиславович, Вы удовлетворены ответом? Может быть, кто-то еще хочет задать вопрос? Да, пожалуйста, Игорь Владимирович.
Вопрос д.м.н., проф. Сергиенко Игоря Владимировича. Большое спасибо за интереснейший случай! Мне кажется, что мы даже не совсем понимаем, какую интереснейшую проблему поднял приглашенный сюда Алексей Николаевич, а именно – как генетическая диагностика позволяет определиться с конкретным препаратом для лечения данной патологии. Несомненно, сейчас в реальной клинической практике методом выбора лечения будет ЛНП-аферез, блестяще доложенный Алексеем Альбертовичем. Но, правильно ли я понимаю, что, несмотря на наличие компаунда по рецепторам ЛНП, это не есть null-мутация, потому что если бы была null, то он бы не дожил до этого возраста? Но близкое к null, потому что Вы показали отсутствие влияния ингибиторов PCSK9 на ХС-ЛНП. Я рискну предположить, что использование малой интерферирующей РНК к матричной РНК PCSK9 тоже не даст выраженного эффекта. Согласны? Вы показали прекрасное влияние антител к ангиопоэтин-подобному протеину 3 типа, который существенно снизил холестерин ЛНП, то есть первый препарат мы нашли уже на основании того генетического анализа, который Вы представили. По поводу влияния нового ингибитора CETP - предыдущие провалились, сейчас идет вторая фаза исследования – но мне кажется, что у этого пациента этот препарат мог бы в теории тоже сработать. Вопрос в следующем: можем ли мы использовать представленную Вами замечательную генетическую диагностику для того, чтобы определиться с выбором препарата? Потому что это не статин/эзетимиб, где мы можем методом проб и ошибок попробовать. Если мы будем назначать очень дорогостоящие и пока малодоступные препараты, а в нашей стране они вообще недоступны, то нам хотелось бы четко знать те, которые будут срабатывать, а не то, что мы назначим Инклисиран и получим 5% снижение. Могли бы Вы это прокомментировать? Еще раз спасибо.
Ответ д.м.н. Мешкова Алексея Николаевича. Да, большое спасибо за вопрос, Игорь Владимирович! Вы очень правильно поставили вопрос в контексте даже больше касающемся Инклисирана, потому что здесь делается один укол в 3 месяца, но эффект надо оценивать через год. Для таких пациентов это очень большой срок, и мы здесь потеряем очень много времени. Позвольте мне показать несколько слайдов, которые я приготовил для обсуждения и, в частности, показать результаты двух исследований лечения пациентов Эволокумабом с гомозиготной формой семейной гиперхолестеринемии, в которой генетически были как гомо-, так и компаунд-гетерозиготы. Действительно, эффект Эволокумаба был во всех группах, кроме как в случае с мутацией рецептора, при который он отсутствует (null-рецептор), негативная форма на двух аллелях – у них отсутствует положительный эффект, есть только увеличение. При всех других формах формально Эволокумаб снижал от 18% до 32%. Есть результаты еще одного исследования по лечению Алирокумабом. И здесь все не так однозначно. Если мы посмотрим на диаграмму null аллеля (показывает на слайде), где отсутствует рецептор, то у Алирокумаба формально здесь был эффект через 12 и 48 недель, за исключением одного человека, который потом умер. Но если мы посмотрим на сочетание null и дефективный аллель, у данного пациента, Вы правильно подметили, одна аллель нулевая - негативная, вторая – дефектная, имеет остаточный процент – менее 15%, по данным литературы. Но исследование с Алирокумабом показало, что такие пациенты тоже плохо чувствительны к Алирокумабу: у одного до 60% повышение, потом оно ушло, но все равно сохранилось незначительное повышение. И только один из четырех таких пациентов имел снижение холестерина ЛНП, поэтому, когда мы находим такую генетику генетическая диагностика будет способствовать выбору гиполипидемической терапии.
Академик РАН, д.м.н., проф. Чазова Ирина Евгеньевна. Может быть, еще какие-то вопросы есть? Да, пожалуйста, Алексей Альбертович.
Вопрос д.м.н., проф. Соколова Алексея Альбертовича. Учитывая, что у пациента дополнительная X хромосома, были ли исследования тестостерона?
Ответ д.м.н. Мешкова Алексея Николаевича. Большое спасибо за вопрос! К сожалению, мы не представили данные в этой презентации. Исследование было, там было снижение тестостерона. В этом плане, к сожалению, мы здесь потеряли пациента в связи с ковидом, и точно я Вам сейчас не скажу его уровень. При этом данных за наличие метаболического синдрома у пациента нет, у него и уровень глюкозы нормальный.
Вопрос академика РАН, д.м.н., проф. Чазовой Ирины Евгеньевны. Несмотря на абдоминальное ожирение?
Ответ д.м.н. Мешкова Алексея Николаевича. Да, гликированный гемоглобин в норме.
Вопрос академика РАН, д.м.н., проф. Чазовой Ирины Евгеньевны. Но гликированный гемоглобин при метаболическом синдроме может быть в норме. Это при сахарном диабете он уже повышается. Скажите, пожалуйста, в связи с тем, что вы обнаружили снижение уровня тестостерона, проводилась ли пациенту гормонозаместительнаятерапия, потому что больным с синдромом Клайнфельтера показана гормонозаместительная терапия? Кстати, какие атеросклеротичекие поражения характерны для этой категории пациентов?
Ответ д.м.н. Мешкова Алексея Николаевича. Большое спасибо за вопрос, Ирина Евгеньевна! Нет, не проводилась. Во-первых, сам пациент не пошел к врачам, специалистам данного профиля. В силу того, что этот период попал на ковидное время, мы им тоже какое-то время не занимались. Я думаю, что сейчас мы этим вопросом займемся и отправим его на консультацию. Но здесь, в обсуждении я бы хотел показать, что в данном случае гормонозаместительная терапия, может быть, будет ему скорее вредна. Есть экспериментальные данные.
Вопрос академика РАН, д.м.н., проф. Чазовой Ирины Евгеньевны. Это очень интересно. Будем ждать Ваших сообщений. Еще какие-то вопросы есть? Если у аудитории нет вопросов, я разрешу себе задать вопрос. Вы упомянули, что дебют заболевания начался с повышения артериального давления, причем достаточно высокого для систолического – до 185 мм рт. ст. Скажите, пожалуйста, проводилась ли потом дифференциальная диагностика артериальной гипертонии, учитывая выраженную гиперхолестеринемию? Не исключали ли Вы реноваскулярную форму заболевания? И еще вопрос. Вы очень скромно назначали антигипертензивную терапию: сначала было назначение Эналаприла, потом с бета-блокатором, потом один бета-блокатор. Эта терапия считается неадекватной для таких тяжелых больных. С чем это было связано? Давление потом как-то стало контролироваться, или оно оставалось высоким у пациента?
Ответ д.м.н. Мешкова Алексея Николаевича. Нет. Сейчас он получает Периндоприл и бета-блокатор Метопролол. На этой терапии в настоящее время давление в целом ниже 140/90 мм рт. ст.
Вопрос академика РАН, д.м.н., проф. Чазовой Ирины Евгеньевны. Реновасклулярную форму Вы не исключили?
Ответ д.м.н. Мешкова Алексея Николаевича. Мы его обследовали в 2012 году, данных не было выявлено.
Академик РАН, д.м.н., проф. Чазова Ирина Евгеньевна. Спасибо большое! Я думаю, что вопросов уже нет, и мы можем переходить к разделу дискуссии.
Комментарий д.м.н. Мешкова Алексея Николаевича. В качестве наших возможных мыслей на поставленные вопросы хотел бы сказать, что, с одной стороны, конечно, пациенты с гомозиготной формой семейной гиперхолестеринемии – это очень тяжелые пациенты. Здесь представлены данные большого метаанализа 94 исследований (показывает на слайде) – 608 пациентов с гомозиготной формой, с учетом того, что это крайне редкая патология, это очень большой метаанализ. И вы видите, что частота инфаркта миокарда у таких пациентов 1 из 7. Средний возраст развития инфаркта был до активного лечения гиполипидемическими препаратами 16 лет, сейчас – 27 лет, а средняя продолжительность жизни была раньше 20 лет и сейчас не более 31 года. То есть здесь даже у нашего пациента мы видим несколько более мягкое течение. Также основным осложнением гомозиготной формы являются стенозы аортального клапана: как клапанный, так и надклапанный стеноз. При этом происходят метаморфозы и на фоне гиполипидемической терапии, доля надклапанных стенозов снижается в общем проценте случаев. Здесь показан слайд с динамикой у пациента атеросклеротического процесса по основным локализациям: каротидный атеросклероз, коронарный атеросклероз, стеноз аортального клапана и наличие ишемии миокарда. У пациента не было показаний для проведения коронароангиографии, поэтому в настоящее время, к сожалению, мы не можем сказать, есть ли прогрессирование коронарного атеросклероза, но клинически ишемии у него на данный момент нет. Стеноз аортального клапана незначительный, легкий – 13 мм рт. ст., но, как показала Татьяна Валентиновна, есть значимое прогрессирование каротидного атеросклероза – стеноз до 75%. То есть атеросклеротический процесс у пациента идет, пусть и, может быть, несколько в меньшей степени. Да, сейчас мы на четырехкомпонентной терапии. Удалось снизить ЛПНП до 3,6 ммоль/л. Возможно, с более частым режимом мы еще сможем уменьшить холестерин ЛПНП, тем самым еще больше затормозив атеросклеротический процесс. Мы также возлагаем надежды на возможную регистрацию в нашей стране Эвинакумаба, ингибитора ангиопоэтин-подобного белка 3 типа, потому что он показал очень хорошую эффективность лечения пациентов с гомозиготной формой семейной гиперхолестеринемии – это дополнительно 45% в среднем снижение, причем вне зависимости от генетической формы. То есть рецептор-негативные и рецептор-дефективные пациенты отвечают примерно одинаково. И механизм действия Эвинакумаба связан посредством взаимодействия с другим рецептором, рецептора к липопротеидам очень низкой плотности. Ангиопоэтин-подобный белок 3 типа с одной стороны активирует липопротеинлипазу и приводит к образованию ремнантных частиц, но он блокирует VLDLрецептор. Соответственно прием Эвинакумаба, который является антителом против ANGPTL3, с одной стороны разблокирует взаимодействия с липопротеинлипазой, но он также высвобождает рецептор к липопротеидам очень низкой плотности, и поэтому идет независимый клиренс ремнантов липопротеидов очень низкой плотности, тем самым уменьшается количество липопротеидов низкой плотности. И в завершение наши рассуждения о том, как синдром Клайнфельтера влияет на скорость прогрессирования атеросклероза у пациентов с семейной гиперхолестеринемией, о чем я сказал, что может быть не все однозначно. В целом в популяции показано, конечно, что такие пациенты – а это, как я уже сказал, одна из самых частых хромосомных патологий – имеют повышенные значения триглицеридов, сниженный холестерин ЛВП, наличие комбинаций этих факторов. То есть у них есть метаболические нарушения, которые с возрастом приводят к повышению риска сердечно-сосудистых осложнений. Но конкретно у пациентов с гомозиготной формой семейной гиперхолестеринемии, у которых рецептор к липопротеидам низкой плотности практически не функционирует, этот эффект может оказаться парадоксальным. Есть одна экспериментальная работа. К сожалению, клинических данных по таким пациентам нет, это очень редкие пациенты. Здесь показано, что расчетная частота сочетания гомозиготной формы с синдром Клайнфельтера – это 1 на 6-8 миллионов. То есть, конечно, это крайне редкое сочетание, и мы в литературе не встречали такого описания. Но есть экспериментальная работа, которая проводилась на мышах. Это объекты, у которых отсутствует рецептор к липопротеидам низкой плотности, то есть это нокаутированные мыши по LDLR, которым в одной группе проводилась кастрация, а другим не проводилась. Оказалось, что у кастрированных мышей на фоне приема гиперхолестериновой диеты наоборот отмечалось снижение массы тела за счет ускорения обмена и также более низкие показатели, как холестерина очень низкой плотности, низкой плотности и высокой плотности. То есть некоторые экспериментальные данные говорят о том, что такой дефект рецепторов у больных с синдромом Клайнфельтера наоборот усиливает метаболизм. Хотя сейчас у нашего пациента есть абдоминальное ожирение, но если мы посмотрим на 2009 год, у него был индекс массы тела 23,5 кг/м2, а сейчас у него только 29 кг/м2. То есть формально в возрасте 40 лет до ожирения при таком синдроме он тоже не добирает. У него течение как синдрома Клайнфельтера немного отличается от типичного, так и течение, на наш взгляд, гомозиготной семейной гиперхолестеринемии тоже отличается. Возможно, что это взаимосвязано. Спасибо.
Академик РАН, д.м.н., проф. Чазова Ирина Евгеньевна. Спасибо, большое! Я попросила бы присутствующих тоже поучаствовать в дискуссии. Может, Марат Владиславович, как эксперт международного класса по дислипидемии тоже выскажет свое мнение по данному интересному случаю? Пожалуйста.
Комментарий д.м.н., проф. Ежова Марата Владиславовича. Большое спасибо, глубокоуважаемая Ирина Евгеньевн, уважаемые коллеги! Применительно к этому случаю мы подготовили несколько слайдов. Но, прежде всего, я хочу подчеркнуть, что мы видим, как усовершенствование методов генетического анализа позволило в итоге прийти к истинному диагнозу. И, конечно, этот пациент – участник регистра в семейной гиперхолестеринемии, который мы инициировали в 2014 году, потом трансформировали, оставив только пациентов с определенной и вероятной формой. К ней относится гетерозиготная форма, в которой он изначально рассматривался и пока закодирован именно под таким диагнозом. Также у нас в регистре 17 гомозигот. Регистр признан, он вошел в целый ряд всемирных инициатив, как Европейского, так и Международного общества. Публикации в журнале Atherosclerosis, две публикации по гетерозиготам и гомозиготам в этом году в журнале Lancet. На слайде показана динамика за 5 лет. Сейчас мы уже подготовили к публикации данные 5-летнего наблюдения за пациентами по многим центрам. Возросло количество участников, возросло количество центров с 17 до 36, и, соответственно, активных врачей. Если рассматривать этого пациента, как гетерозиготу. Общая картина по нашему регистру такова: холестерин ЛНП при включении – 5,7 ммоль/л, по истечении 5 лет наблюдения – 3,9 ммоль/л. Все-таки это основной показатель. Мы видим нормальные значения холестерина ЛВП, мы видим нормальные значения триглицеридов, то есть в целом корректное включение во всех центрах пациентов с данным диагнозом. За счет чего произошло улучшение контроля уровня холестерина ЛНП? Обращу ваше внимание на четвертую слева группу столбиков (показывает на слайде). С 12% до 24% увеличилось количество пациентов на двойной терапии статинами с Эзетимибом. Конечно, стало больше пациентов, которые получают статины в максимальной дозе. То есть за все время ведения общее количество врачей, которые погрузились в проблему и понимание лечения, осмелевших таким образом, возросло. Тройная гиполипидемическая терапия с применением ингибиторов пропротеин конвертазы субтилизин/кексин 9 типа возросла с 2% до 9%. И это большое достижение, потому что, чтобы 9% пациентов могли получать бесплатно такое лечение – это, конечно, для нашей страны не такое частое явление. И в результате мы видим, что если изначально у нас целевой уровень ХС-ЛНП достигали 2%, то сегодня 14%. Динамика, несомненно, положительная, но, безусловно – и этот случай является тому подтверждением – достигать целевых уровней у таких пациентов очень тяжело. Единственное, что мы не услышали в докладе – это значения уровня ЛП(а). Он, как и у этих больных, является неблагоприятным прогностическим фактором, но здесь формируется стеноз аортального клапана. То есть по факту он может быть с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, но наличие повышенных значений ЛП(а) будет, естественно, усугублять течение этого порока. И по гомозиготам. Мы видим изначально (показывает на слайде) средний уровень общего холестерина 16,4 ммоль/л, по истечении 5 лет стал 14,1 ммоль/л. Средний уровень холестерина ЛНП 13,3 ммоль/л, стал 11,4 ммоль/л. Как же лечатся гомозиготы? Исходно никто из них в 2017 году, естественно, не получал тройную терапию, не получал аферез. Сейчас на тройной терапии 7 человек, то есть 40% от общего количества и это значимая положительная динамика, и 7 человек получают аферез, либо в виде тройной терапии, либо в виде дополнения к терапии статинами с Эзетимибом. Безусловно, в этом случае это абсолютное показание для применения каскадной плазмофильтрации, как показал Алексей Альбертович. Отвечая на первый вопрос дискуссии о возможностях для усиления гиполипидемической терапии, для гомозигот в нашей стране нашими усилиями был создан прецедент, когда незарегистрированный препарат Ломитапид закупается государством, стоимость его очень высокая. Но это единичные пациенты, и именно Ломитапид у таких пациентов по совершенно иному механизму позволяет дополнительно снижать уровень холестерина ЛНП на 50%. Что бы сделал я? Убрал бы Алирокумаб. По-моему, у Алирокумаба даже нет показаний для лечения гомозиготной семейной гиперхолестеринемии. То есть идет шлейф от того, что он когда-то считался гетерозиготой и подать его с нашей помощью на терапию Ломитапидом через консилиум экспертов кардиоцентра. Спасибо.
Академик РАН, д.м.н., проф. Чазова Ирина Евгеньевна. Спасибо, большое, Марат Владиславович, за очень интересное дополнение! Уважаемые коллеги, я не могу не закончить наш разбор, не попросив высказаться академика Валерия Владимировича Кухарчука. Валерий Владимирович, Вы же начинали в стране аферез у больных с дислипидемией?
Комментарий чл.-корр. РАН, д.м.н., проф. Кухарчука Валерия Владимировича. Спасибо большое! Мне кажется, случай очень интересный. Исследователи и врачи сделали все, что в их силах, имея подручные средства и лекарства, которые есть, и метод каскадной плазмофильтрации, чтобы достичь оптимального результата. Мы хорошо видели, что когда дали Эвинакумаб, сразу произошло снижение ЛПНП до 2,6 ммоль/л. А сейчас Эвинакумаба не оказалось, отменили и немного вверх пошло значение липопротеидов низкой плотности. Но все равно ЛПНП 3,6 ммоль/л – это тоже очень неплохой результат и если его удастся удержать, это будет прекрасно. Это единственный такой случай, по крайней мере, на моей памяти и в моей практике. Уникальность случая в сочетании синдрома Клайнфельтера и тяжелой семейной формы гиперхолестеринемии. Честно говоря, мы не знаем, как тут быть и какие «подводные рифы» могут оказаться? Как больной относится к этому диагнозу? Обычно этих людей характеризуют, как спокойных, немного ушедших в себя. Как он будет здесь относиться к этому? Не будет ли он требовать какой-то специальной терапии? И терапия тестостероном была бы нежелательна, потому что тестостерон сам по себе здорово повышает уровень холестерина. Это тоже вопрос, на который ответа нет. Надо его лечить и ждать того времени, когда в 2027 году подойдет метод редактирования генома, когда можно будет вырезать патологический участок, вшить нормальную модель и тогда все пойдет совсем неплохо. Я поздравляю группу Алексея Николаевича и Алексея Альбертовича за такой прекрасный доклад! Спасибо.
Академик РАН, д.м.н., проф. Чазова Ирина Евгеньевна. Спасибо большое! Уважаемые коллеги! Я думаю, что после академика Кухарчука уже неудобно выступать, поэтому я разрешу себе завершить наш удивительно интересный разбор. Хочу поблагодарить Алексея Николаевича, Алексея Альбертовича и Татьяну Валентиновну за прекрасную презентацию. И, конечно, мое восхищение и большое спасибо Марату Владиславовичу и Валерию Владимировичу за прекрасные комментарии и спасибо всем, кто задавал вопросы. Уважаемые коллеги! Всем большое спасибо за внимание! Всего доброго! Разбор закончен.
