Сегодня – 14 декабря 2020 года в ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России состоялся клинический разбор. Мероприятие прошло в онлайн формате.
Пациентка П., 18 лет
Заключительный диагноз: Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Кожно-сухожильный ксантоматоз. Атеросклероз сонных и артерий нижних конечностей.
Пациентка Т., 31 год
Заключительный диагноз: Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Кожно-сухожильный ксантоматоз. Приобретенный порок сердца: дегенеративный стеноз аортального клапана тяжёлой степени. Ишемическая болезнь сердца: стенозирующий атеросклероз коронарных артерий; операция коронарного шунтирования: аортокоронарного - артерии тупого края, интермедиарной артерии; бимаммарокоронарного - передней нисходящей артерии и правой коронарной артерии от 20.11.2012г. Стенозирующий атеросклероз сонных артерий (стеноз правой внутренней сонной артерии 55-60%), баллонная ангиопластика со стентированием левой внутренней сонной артерии от 29.09.2015г (CarotidWallstent 9х40 мм). Ожирение 1 степени.
Докладчики:
Чубыкина Ульяна Валериевна, лаборант-исследователь лаборатории нарушений липидного обмена;
Ежов Марат Владиславович, д.м.н., гл.н.с. лаборатории нарушений липидного обмена.
Вопросы для обсуждения:
1. Допустим ли высокоинтенсивный режим терапии статинами при повышении уровня печеночных ферментов у пациентки №1?
2. Целесообразен ли выбор транскатетерной имплантации аортального клапана у пациентки №2?
3. Можно ли у пациентки №1 предотвратить аналогичное течение атеросклеротических ССЗ, используя современные возможности гиполипидемической терапии?
Клинический разбор был проведен при участии сотрудников НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России.
Вопросы для обсуждения:
- Допустим ли высокоинтенсивный режим терапии статинами при повышении уровня печеночных ферментов у пациентки №1?
- Целесообразен ли выбор транскатетерной имплантации аортального клапана у пациентки №2?
- Можно ли у пациентки №1 предотвратить аналогичное течение атеросклеротических ССЗ, используя современные возможности гиполипидемической терапии?
В дискуссии приняли участие: академик РАН, д.м.н., проф. Бойцов С.А., д.м.н., проф. Коновалов Г.А., д.м.н., проф. Балахонова Т.В., д.м.н., проф. Карпов Ю.А., д.м.н., проф. Погосова Н.В., д.м.н., проф. Ощепкова Е.В., д.б.н., проф. Покровский С.Н., д.м.н. Ежов М.В., лаборант Чубыкина У.В.
Генеральный директор ФГБУ "НМИЦ Кардиологии" Минздрава России, академик РАН, д.м.н., проф. Бойцов Сергей Анатольевич. Большое спасибо, Ульяна Валериевна! Коллеги, пожалуйста, можно задавать вопросы. Ульяна Валериевна, скажите, пожалуйста, вот по поводу пациентки и №1, и №2, в отношении эффектов Ломитапида и Инклизирана, удалось ли проанализировать какой-то возможный клинический эффект или это не удалось?
Ответ Чубыкиной Ульяны Валериевны. Начнем с препарата Ломитапид. Он был только недавно одобрен для пациентов с орфанными заболеваниями и, по данным литературы, он может снижать до 40-45% уровень липопротеидов низкой плотности. Но в нашей клинической практике мы пока что его еще не назначали, и пациентка №1 будет первым претендентом для получения данного препарата.
Вопрос академика РАН, д.м.н., проф. Бойцова Сергея Анатольевича. Она еще его только будет получать, да?
Ответ Чубыкиной Ульяны Валериевны. Да.
Реплика академика РАН, д.м.н., проф. Бойцова Сергея Анатольевича. Значит я неправильно понял, простите.
Ответ Чубыкиной Ульяны Валериевны. И по поводу Инклизирана. Пациентка №2 в рамках клинического исследования получает его уже в течение полутора лет. Но именно в ее случае к значимому снижению липопротеидов низкой плотности, к сожалению, он не привел.
Д.м.н., проф. Коновалов Геннадий Александрович. Извините, пожалуйста.
Академик РАН, д.м.н., проф. Бойцов Сергей Анатольевич. Геннадий Александрович, пожалуйста-пожалуйста.
Вопрос д.м.н., проф. Коновалова Геннадия Александровича. Нет-нет, я просто этот же вопрос хотел задать. Вы его задали первым. Но есть еще у первой пациентки Эволокумаб. Удалось ли посмотреть все-таки, какой процент снижения липопротеидов низкой плотности и самое главное – Лп(а)? Поскольку, судя по всему, это пациенты рецептор-негативные, и вряд ли там будет от Эволокумаба и подобных препаратов-ингибиторов какой-то эффект. По крайней мере, у наших больных с гомозиготной гиперхолестеринемией, рецептор-негативных, там эффект <5%. Вот, может быть, надежда на снижение Лп(а)? Хотелось бы у докладчика узнать, какой процент снижения на этом препарате Лп(а) у первой и у второй пациентки?
Ответ Чубыкиной Ульяны Валериевны. Спасибо за вопрос. В отношении первой пациентки. Наблюдается снижение холестерина липопротеидов низкой плотности до 30%. Но уровень Лп(а) был определен только в ноябре в настоящую госпитализацию, поэтому динамику отследить пока что нам не удалось. И в отношении второй пациентки. Она не принимала Эволокумаб.
Вопрос д.м.н., проф. Коновалова Геннадия Александровича. Да, но Инклизиран?
Ответ Чубыкиной Ульяны Валериевны. Инклизиран. Больная получает данный препарат в рамках клинического исследования, поэтому данные по поводу его влияния на Лп(а) доложить мы не можем.
Д.м.н., проф. Коновалов Геннадий Александрович. Понятно. Спасибо.
Реплика академика РАН, д.м.н., проф. Бойцова Сергея Анатольевича. Геннадий Александрович, Вы сказали, что первая пациентка рецептор-негативная.
Д.м.н., проф. Коновалов Геннадий Александрович. Да. У нас, если Вы помните, Сергей Анатольевич, конечно же, Вы помните, в кардиоцентре, когда мы начинали лечить пациентов с гомозиготной формой, то в лаборатории профессора Репина мы определяли количество функционирующих рецепторов. И тогда было понятно, кому поможет, кому нет. Потому что они все разные, и эффект препаратов зависит от наличия функционирующих рецепторов печени. Но, судя по тому, какой уровень липопротеидов низкой плотности, а он достигает 22 ммоль/л, это, скорее всего, <5% от должного. Поэтому надеяться особенно на лекарственную терапию здесь от тех препаратов, которые имеем, выраженный эффект, наверное, не получится. Эти же пациенты… Ну, понятно, что это, во-первых, рефрактерная дислипидемия, особенно вторая пациентка, это полностью, мы не достигаем той цели, при которой останавливается атеросклероз. Плюс второй фактор риска – мощнейший Лп(а) и здесь, конечно же, пациенты с экстремальным риском осложнений. И поэтому… Я, наверное, забегаю вперед с осложнениями.
Реплика академика РАН, д.м.н., проф. Бойцова Сергея Анатольевича. Да, давайте чуть попозже, Геннадий Александрович. Да, пожалуйста, коллеги, кому еще угодно вопросы задать?
Вопрос д.м.н., проф. Коновалова Геннадия Александровича. А можно мне еще вопрос Татьяне Валентиновне? Она смотрела структуру бляшек. Интересно, Татьяна Валентиновна.
Ответ д.м.н., проф. Балахоновой Татьяны Валентиновны. Да, я поняла Ваш вопрос. Структура бляшек у обеих этих пациенток, она гетерогенная и каких-то особенностей – больших включений гипоэхогенного компонента, прилежащего к просвету гипоэхогенного компонента или каких-то изъязвлений – мы не увидели. Но это радует в случае второй пациентки. Вот смотрите, ей стент поставили сколько лет назад получается? Четыре года назад. Стент абсолютно идеально стоит, и прогрессии по противоположной стороне мы не видим. То есть косвенно мы можем говорить о том, что здесь все-таки в каротидном бассейне у нас есть стабилизация процесса.
Д.м.н., проф. Коновалов Геннадий Александрович. Спасибо.
Академик РАН, д.м.н., проф. Бойцов Сергей Анатольевич. Коллеги, еще вопросы?
Д.м.н., проф. Карпов Юрий Александрович. Да. Сергей Анатольевич?
Академик РАН, д.м.н., проф. Бойцов Сергей Анатольевич. Да, Юрий Александрович, прошу.
Вопрос д.м.н., проф. Карпова Юрия Александровича. Можно вот мне задать вопрос тоже по первой пациентке? Если я правильно понял, то у нее выявляется только периферическое поражение артерий, так или нет?
Ответ Чубыкиной Ульяны Валериевны. Да.
Вопрос д.м.н., проф. Карпова Юрия Александровича. Вот все-таки это интересный факт. И, если можно, прокомментируйте, как часто вы сталкивались, по крайней мере, с поражением периферических артерий, а коронарное русло, как я понял, здесь не задействовано, нет поражения. А по второй пациентке тоже вопрос. Вот Вы обсуждаете липидоснижающую терапию. Я так понял, что пациентка из других препаратов, которые влияют на прогноз, получает ацетилсалициловую кислоту. Достаточно ли для такой пациентки только одного антиагреганта? Рассматривали ли какие-то другие варианты усиления антитромботической терапии?
Ответ Чубыкиной Ульяны Валериевны. Спасибо за вопрос. В отношении первой пациентки. Ей только 18 лет, и у Татьяны Валентиновны, на самом деле, есть предположение насчет того, стоит ли нам ожидать такого же прогноза атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний или нет? Я думаю, здесь ее комментарий к Вашему вопросу будет уместен. А в отношении второй пациентки по поводу смены антиагрегантной терапии, в настоящее время мы дискутируем на эту тему. И, я думаю, если кто-то из коллег предложит решение, мы будем только рады.
Реплика д.м.н., проф. Карпова Юрия Александровича. Мне кажется, что здесь во втором случае целесообразно подумать об усилении, интенсификации антитромботической терапии. В данном случае пациентка с коронарным поражением и с периферическим поражением. Здесь, в принципе, ривароксабан 2,5 мг два раза в день стоит рассмотреть. Я так понял, большого успеха в лечении пока нет.
Академик РАН, д.м.н., проф. Бойцов Сергей Анатольевич. Коллеги, кто еще?
Вопрос д.м.н., проф. Погосовой Наны Вачиковны. Спасибо, Сергей Анатольевич. Ульяна Валериевна, спасибо большое, и Марат Владиславович, за очень интересный клинический случай! У меня вопрос по второй пациентке. Скажите, пожалуйста, вот эта пациентка, она комплаентна вообще к лечебным мероприятиям? Насколько я поняла, у нее еще ожирение, правда первой степени, но, тем не менее, наверняка с ней беседуют и говорят, и определенные усилия и в этом направлении, наверное, должны быть. Насколько она идет на такие вмешательства в плане коррекции своей массы тела и т.д. И скажите, пожалуйста, артериальная гипертония у нее есть или нет? Спасибо.
Ответ Чубыкиной Ульяны Валериевны. Спасибо за вопрос. В отношении первого вопроса по поводу комплаентности. В плане гиполипидемической терапии, да, она привержена. В плане диеты проводились неоднократно беседы, но у пациентки с возраста 8 лет уже верифицирован диагноз с помощью генетического анализа и сложно справиться с таким диагнозом, ограничивать себя во всем, плюс постоянно принимать терапию. И ее позиция в настоящее время: я принимаю терапию, но диету соблюдаю относительно. Но у нее нет артериальной гипертонии.
Д.м.н., проф. Погосова Нана Вачиковна. Спасибо.
Вопрос академика РАН, д.м.н., проф. Бойцова Сергея Анатольевича. Ульяна Валериевна, позиция пациентки в отношении диетических ограничений понятна. А позиция лечащих врачей?
Ответ Чубыкиной Ульяны Валериевны. Мы проводим каждый раз при встрече с ней беседу насчет того, что необходимо принимать определенные группы продуктов, а определенные группы продуктов необходимо исключить из рациона.
Вопрос академика РАН, д.м.н., проф. Бойцова Сергея Анатольевича. А есть ли какая-то у нее прогрессия таких выраженных ксантоматозных изменений?
Ответ Чубыкиной Ульяны Валериевны. Вторая наша пациентка проводит хирургическое лечение ксантоматоза, и она уже неоднократно обращалась к дерматологическим хирургам. Она удаляла ксантомы и в локтевых областях, и на стопах. Выраженных изменений, кроме хирургического лечения, не обнаружено.
Академик РАН, д.м.н., проф. Бойцов Сергей Анатольевич. Геннадий Александрович, пожалуйста, Вы хотели спросить.
Вопрос д.м.н., проф. Коновалова Геннадия Александровича. Я хотел спросить, какой вид лечебного афереза ей проводится? Потому что это все разные процедуры, имеющие разную эффективность, и по опыту нашему, когда это начинается вот в таком возрасте, то обычно на процедурах афереза они регрессируют. То есть идет регрессия вплоть до полного, если мы достигаем цели. Вот какой вид афереза и какая эффективность была каждой процедуры в отдельности, на какой процент снижались два атерогенных компонента – Лп(a) и ХС ЛНП?
Ответ Чубыкиной Ульяны Валериевны. На данный вопрос, к сожалению, я смогу ответить только посредственно. Потому что процедуры афереза проводят не в кардиоцентре, у нас нет такой возможности, а в частной клинике в Москве. И поэтому по поводу процента снижения я данных привести не смогу. Но по поводу того, какой вид сейчас афереза – это плазмаферез. К сожалению и не каждые две недели, а иногда и реже, чем один раз в месяц. Она оплачивает процедуры афереза самостоятельно, а это достаточно дорогостоящая процедура.
Реплика д.м.н., проф. Коновалова Геннадия Александровича. Понятно, спасибо. Фактически нет этого вида лечения.
Ответ Чубыкиной Ульяны Валериевны. Да. К сожалению, да.
Вопрос академика РАН, д.м.н., проф. Бойцова Сергея Анатольевича. Да, уважаемые коллеги, я прошу обратить Ваше внимание на то, что был сформулирован еще один вопрос, вопрос №2, по-моему. О правильности выбора в отношении протезирования аортального клапана – тоже, пожалуйста. Хорошо, тогда я спрошу у Вас, Ульяна Валериевна, почему, собственно говоря, был выбор по варианту трансфеморального протезирования?
Ответ Чубыкиной Ульяны Валериевны. Потому что, во-первых, у пациентки уже была проведена операция коронарного шунтирования со стернотомией. Во-вторых, опасения за ранее установленные шунты, их повреждения. И обсуждение с хирургической бригадой, обсуждение в нашем отделе, в том числе, беря во внимание то, что пациентка с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией и у нее иной прогноз жизни, был выбран метод транскатетерного протезирования аортального клапана.
Вопрос академика РАН, д.м.н., проф. Бойцова Сергея Анатольевича. Есть ли какие-то литературные данные все-таки? Ну, я понимаю, что это первый случай, который Вы нашли, один случай по гетерозиготной форме, да?
Ответ Чубыкиной Ульяны Валериевны. Да.
Вопрос академика РАН, д.м.н., проф. Бойцова Сергея Анатольевича. Длительность, собственно говоря, вот известна или нет, указана была, функционирования этого клапана? Или это был сам факт операции и сразу после этого публикация?
Ответ Чубыкиной Ульяны Валериевны. Публикация по поводу пациента с гетерозиготной формой и проведением транскатетерной имплантации аортального клапана была от 2019 года. Поэтому, в принципе, никаких наблюдений на этот счет мы не имеем. Сейчас будем наблюдать и смотреть. Петр Михайлович хочет добавить какой-то комментарий.
Реплика к.м.н. Лепилина Петра Михайловича. Прошу прощения, Сергей Анатольевич. Еще один момент относительно транскатетерного протезирования. Мы сейчас наблюдаем уже четвертое поколение клапанов, которые мы сейчас устанавливаем. Каждое последующее поколение, которое происходит, это с 2002 года, оно имеет улучшенные качества по продолжительности работы. И, конечно, мы сейчас надеемся на то, что этот клапан проработает много лет. Здесь разговоров никаких нет, и он будет дольше работать, скорее всего, чем клапаны, которые устанавливались в начале 2000-х годов. Поэтому здесь будем надеяться на большой срок службы. И самое важное – то, что мы не скомпрометировали кровоток по шунтам, и то, что мы сохранили то, что должно быть сохранено – мы не навредили.
Вопрос академика РАН, д.м.н., проф. Бойцова Сергея Анатольевича. Скажите, пожалуйста, есть ли основания полагать, что при такого рода генетически обусловленном заболевании будет, ну скажем, ускоренный, возможно, процесс дегенерации створок аортального клапана? За счет кальциноза, может быть?
Ответ к.м.н. Лепилина Петра Михайловича. Сложно предсказать, потому что даже у пациентов с семейной гиперхолестеринемией, вот если вспомнить просто то, как мы работаем с такими пациентами, в опыте нашего отдела коронарное шунтирование выполняется уже много десятков лет таким пациентам. Сам кальциноз сосудов у них, он может быть не так сильно выражен, но значимы стенозы. И вот это стенозирование, оно прогрессирует, может зачастую без кальциноза. И говорить о том, что здесь будет именно страдать сам этот протез, который мы сейчас установили, мне кажется это несколько преждевременно. То есть здесь, скорее, будут поражаться нативные сосуды. Причина и, скажем так, долгосрочность действия протеза, на наш взгляд, с учетом той обработки, которой подвергаются эти протезы, я, честно говоря, очень бы надеялся на длительный эффект.
Вопрос академика РАН, д.м.н., проф. Бойцова Сергея Анатольевича. То есть атеросклеротического поражения створок этого клапана не ожидается?
Ответ к.м.н. Лепилина Петра Михайловича. На мой взгляд, точно совершенно в ближайшие годы такого не должно быть. Все возможно, потому что, опять-таки, опыта таких операций у пациентов, особенно с гомозиготным поражением, его нет. И мы сейчас, по сути, первыми опишем этот опыт. И если действительно окажется, что протез, имеющий специальную обработку, подготовку тканей протеза, что он сохраняет у таких пациентов длительную функцию, мне кажется, что это будет дополнительный положительный результат нашей работы.
Реплика академика РАН, д.м.н., проф. Бойцова Сергея Анатольевича. Спасибо, Петр Михайлович. Коллеги, может еще к Петру Михайловичу какие-то вопросы? Спасибо, вроде бы, кажется, нет. Коллеги? Тогда у меня еще вопрос по формулированию диагноза. Второй случай – семейная гомозиготная холестеринемия, ксантомные поражения... Сразу в одной строчке. А дальше пошли пункты, которые касаются поражений клапанов, поражений сосудов. Вот почему в одну строчку поражения кожи, сухожилий? Это непременный атрибут основного заболевания или это все-таки то осложнение или его проявление, которое может уйти там на более нижнюю позицию?
Ответ Чубыкиной Ульяны Валериевны. При демонстрации первого клинического случая я приводила критерий Европейского общества по атеросклерозу для диагностики гомозиготной семейной гиперхолестеринемии. Там, в принципе, только три пункта. И один из пунктов, как раз, наличие ксантоматоза у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Поэтому это один из ключевых фенотипических признаков, который нам позволяет верифицировать диагноз, и он всегда будет у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, в большинстве случаев.
Реплика академика РАН, д.м.н., проф. Бойцова Сергея Анатольевича. А я имею в виду второй случай. У вас во втором случае так написано.
Ответ Чубыкиной Ульяны Валериевны. У нас есть и в первом, и во втором случае кожно-сухожильный ксантоматоз.
Вопрос академика РАН, д.м.н., проф. Бойцова Сергея Анатольевича. Понятно. То есть, суть моего вопроса еще раз уточняю. Это правильное формулирование диагноза, когда в первой строчке в основном заболевании указывается поражение кожи и сухожилий?
Ответ Чубыкиной Ульяны Валериевны. Можно перенести в осложнения, но это наше клиническое решение: совместить в одну строчку эти два диагноза.
Академик РАН, д.м.н., проф. Бойцов Сергей Анатольевич. Ну ладно, хорошо. Коллеги, еще вопросы? Спасибо. Кому угодно выступить? Пожалуйста, коллеги.
Реплика Чубыкиной Ульяны Валериевны. Слово Марату Владиславовичу Ежову.
Вопрос академика РАН, д.м.н., проф. Бойцова Сергея Анатольевича. Марат Владиславович, Вы будете дополнять что-либо или это уже в порядке такого завершающего выступления?
Д.м.н. Ежов Марат Владиславович. Уважаемый Сергей Анатольевич, как Вы скажете. Это дополнение по проблеме обсуждения в целом.
Вопрос академика РАН, д.м.н., проф. Бойцова Сергея Анатольевича. Ну, хорошо. То есть Вы хотели бы сейчас выступить?
Д.м.н. Ежов Марат Владиславович. Думаю, да.
Академик РАН, д.м.н., проф. Бойцов Сергей Анатольевич. Хорошо. Давайте, Марат Владиславович.
Доклад д.м.н. Ежова Марата Владиславовича. Многоуважаемый Сергей Анатольевич, уважаемые коллеги. Первый слайд – это дань выдающемуся ученому, Николаю Николаевичу Аничкову, который в 1913 году описал липидную теорию атеросклероза, признанную во всем мире, и говорил, что без холестерина не бывает атеросклероза. И, конечно, Николай Николаевич заслуживал Нобелевскую премию, но досталась она в 1985 году американским ученым Голдштейну и Брауну, которые описали молекулярный механизм метаболизма холестерина как раз на пациентах с семейной гиперхолестеринемией. Это заболевание преимущественно аутосомно-доминантное: как правило, один ген ответственен за его развитие. И в основном это ген рецептора к липопротеидам низкой плотности, как во втором случае. В первом случае генетический анализ еще не проводился, но материал передан в «Медико-генетический научный центр». Также, но гораздо реже, отмечаются мутации гена апобелка B и пропротеин конвертазы субтилизин/кексин 9 типа. Если мы посмотрим на средние значения общего холестерина при наличии и в отсутствие семейной гиперхолестеринемии, то среди здоровых людей – это около 5 ммоль/л, при гетерозиготной форме – это около 8 ммоль/л и при гомозиготной форме, обращу ваше внимание, в среднем – это 17 ммоль/л. Если в популяции ишемическая болезнь сердца манифестирует примерно в 65-70 лет, то при гетерозиготной форме более чем на 20 лет ранее, примерно в 35 лет, а при гомозиготной форме еще на 20 лет ранее, то есть в детском возрасте. Конечно, в зависимости от комбинаций тех или иных факторов, как классических, так и Лп(а), возраст манифестации при наличии или отсутствии семейной гиперхолестеринемии может сдвигаться в ту или иную сторону. Но что касается мутаций, которые приводят к развитию данного заболевания, они могут случаться на разных этапах метаболизма холестерина внутри гепатоцита: как на этапе связывания рецептора с липопротеидом низкой плотности, так и внутри клетки. И, наконец, может быть полное отсутствие рецепторов, о чем уже говорил Геннадий Александрович. Прежде считалось, что гетерозиготная форма семейной гиперхолестеринемии встречается у 1 из 500 человек в популяции. Но это в целом по всем странам. Но уже ранее было известно, что существуют такие узкие популяции, где встречаемость данного заболевания гораздо выше. Как правило, это обусловлено близкородственными браками, они представлены на слайде. Но сейчас общий подход к распространенности данного заболевания следующий. Гомозиготная форма не 1 на 1000000, как прежде считалось, а примерно 1 на 200000 человек: то есть гораздо чаще. Гетерозиготная – не 1 на 500, а 1 на 200-250 человек. Гомозиготную форму мы должны заподозрить, если общий холестерин выше 13 ммоль/л. И это фактически всегда раннее развитие ишемической болезни сердца и стеноза устья аорты. И это всегда ксантоматоз. Гетерозиготная форма при наличии общего холестерина выше 8 ммоль/л, так же, как мы уже сказали, преждевременное развитие ишемической болезни сердца, а вот ксантоматоз примерно в 20% случаев. Семейная гиперхолестеринемия всегда позиционирует нашего пациента в категорию высокого или очень высокого, и, опять же, как подчеркнул Геннадий Александрович, экстремального, по сути, сердечно-сосудистого риска. В большинстве стран мира используют клинические критерии, то есть фактически фенотип. Но золотым стандартом, конечно, является ДНК-диагностика. Надо сказать, что рекомендации, которые были подготовлены Национальным обществом по изучению атеросклероза 2 года тому назад, были первыми, которые были одобрены Минздравом РФ среди перечня всех клинических рекомендаций. Они как раз касались лечения и диагностики семейной гиперхолестеринемии у детей и взрослых. И буквально две-три выдержки из этих рекомендаций, что с классом доказательности I при гомозиготной форме семейной гиперхолестеринемии необходимо молекулярно-генетическое тестирование. И перечень, генов, ответственных за развитие этого заболевания, фактически постоянно расширяется. Нужно проводить каскадный скрининг. То есть мы отталкиваемся от индексного пациента. Ну, конечно, в случае с нашими больными это невозможно. У второй пациентки детей нет. Первая еще юная. И что касается лечения. Последние рекомендации, это уже европейские, говорят, что, конечно, для них это тройная гиполипидемическая терапия, если мы говорим о лекарственной терапии. И при гомозиготной форме мы должны начинать в возрасте 5 лет или даже ранее, как только мы заподозрим этот диагноз. Понятно, что целевой уровень холестерина ЛНП должен быть ниже 1,4 ммоль/л. В 2019-2020 гг. представлены такие статусные статьи, публикации в «Российском кардиологическом журнале» и в нашем журнале «Кардиологический вестник», посвященные регистру пациентов с семейной гиперхолестеринемией. И как раз этот регистр вошел в три всемирных инициативы и, в частности, вторая пациентка в регистре больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. И, наверное, благодаря включению российского регистра в мировую инициативу по гомозиготной семейной гиперхолестеринемии, нам доверили участие в Международном исследовании ORION-5, где на весь мир планировалось рандомизировать 45 пациентов. Мы рандомизировали в нашем Центре 5 пациентов, и они получают Инклизиран. Другой уже вопрос – насколько он эффективен? Первичный анализ говорит о том, что первичная/конечная точка не достигается на Инклизиране. И это совершенно объяснимо. Эта схема, несмотря на то, что она представлена примерно 10 лет тому назад, в общем-то, не устаревает. Но для нашей страны есть, конечно же, особенности. Само собой – статины, само собой – Эзетимиб и далее должны следовать ингибиторы PCSK9. Первая пациентка получает Эволокумаб, а вот далее, конечно, должен следовать аферез липопротеидов. Секвестранты в нашей стране отсутствуют. Никотиновая кислота фактически тоже неприменима. Фибраты здесь мало чем помогут. Вот о Ломитапиде я чуть дальше скажу. Да, действительно, трудно ожидать эффект от Эволокумаба, но он одобрен для лечения таких пациентов. Он имеет официальные показания для лечения гомозиготной семейной гиперхолестеринемии, причем с 12 летнего возраста. И в исследовании TESLA он, несмотря на то, что, действительно, скорее всего, рецепторы отсутствовали, по непонятному механизму снижал уровень холестерина ЛНП на 30%. Мипомерсен одобрен для лечения таких больных в Соединенных Штатах Америки, в Европе он не зарегистрирован, но он снижает весьма умеренно на 25%. Это антисмысловой олигонуклеотид, направленный на экспрессию гена апобелка B. Инклизиран в исследовании ORION-9 среди гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии показал эффективность в виде снижения холестерина ЛНП на 50%. Но вот в исследовании ORION-5, в котором участвует вторая пациентка, скорее всего эффективность его доказана не будет. А вот Ломитапид, о котором уже говорила Ульяна Валериевна, – имеет серьезные шансы для получения обеими пациентками в будущем – позволяет снизить холестерин ЛНП при гомозиготной форме семейной холестеринемии на 50%. Здесь ключевые препараты даны в сравнении (показывает на слайде), в том числе и по влиянию на уровень Лп(а). Все они снижают умеренно уровень Лп(а). Но надо сказать, что Ломитапид в нашей стране не зарегистрирован, однако поданы документы и будет рассматриваться к регистрации, наверное, в будущем году. Ну и что касается афереза липопротеидов. В Кардиоцентре проводились эти процедуры, но сейчас есть все шансы к возобновлению, и тогда, я очень надеюсь, что наши пациенты с гомозиготной формой, в соответствии с рекомендацией и с тяжелым течением гетерозиготной формы, а также с высоким уровнем Лп(а) на фоне прогрессирующего атеросклероза, будут получать эти процедуры по обязательному медицинскому страхованию. Этот метод включен в список жизненно важных в целом ряде стран. Но, к сожалению, пока сказать, что он широко применяется в Российской Федерации нельзя. В 2016 году в журнале Кардиоцентра «Кардиологический вестник» была представлена еще одна наша пациентка, где все признаки гомозиготной формы имеются в наличии. Я просто хочу показать два слайда по ней, чтобы было видно, что, действительно, у подавляющего большинства таких пациентов, кроме крайне высоких значений холестерина имеются очень высокие значения Лп(а). Норма, признаваемая в России, в США и Канаде – это все-таки до 30 мг/дл. Это атерогенная частица. И обратите внимание, что у этой пациентки эффект Эволокумаба был практически несущественным: это дополнительное снижение на 1 ммоль/л. И надо сказать, что, конечно, на медикаментозной терапии у всех пациентов остаются очень высокие значения холестерина ЛНП – около 10 ммоль/л. Да, конечно, это не 17 ммоль/л, как было исходно, но и далеко-далеко от целевых значений. И, в общем-то, трудно объяснить, почему они у нас стабильны: я имею в виду вторую и вот эту третью пациентку за последние 5 лет. То есть выраженного прогрессирования атеросклероза мы не наблюдаем. Хотя вот в третьем случае – это тоже трехсосудистое поражение коронарного русла и множественные атеросклеротические бляшки сонных артерий. Ну и последний слайд иллюстрирует, что сочетание высокого уровня Лп(а) и нулевая форма семейной гиперхолестеринемии, то есть отсутствие рецепторов, ассоциируется с самым неблагоприятным прогнозом с точки зрения течения ишемической болезни сердца. И в заключение по этой презентации, на чем хотелось бы сделать акценты? Да, конечно, гомозиготная семейная гиперхолестеринемия – это редкое, орфанное заболевание, но эти пациенты встречаются. И чаще всего они попадают, как уже сегодня было показано, к дерматологам, к косметологам, к общим хирургам, к педиатрам. И многие педиатры не распознают это заболевание. Особенность течения – это, конечно же, и атеросклероз, и ксантоматоз с детского возраста. Конечно же, нужно, выявляя таких пациентов, маршрутизировать их в липидные центры, в том числе и в детские. Работа сейчас в этом направлении ведется. Но помогать им должным образом, конечно же, врачи смогут только при поддержке общества и государства. И варианты лечения – это, как прописано в рекомендациях, тройная гиперлипидемическая терапия (статины, Эзетимиб, Эволокумаб), к которым, конечно же, необходимо присоединять аферез липопротеидов и, вероятно, Ломитапид. Благодарю вас за внимание!
Академик РАН, д.м.н., проф. Бойцов Сергей Анатольевич. Большое спасибо, Марат Владиславович! Коллеги, кто хотел бы, может, вопросы задать Марату Владиславовичу по его презентации? Не совсем это, может быть, у нас правильно по общепринятым традициям, но тем не менее?
Д.м.н., проф. Ощепкова Елена Владимировна. Сергей Анатольевич, можно вопрос задать Марату Владиславовичу?
Академик РАН, д.м.н., проф. Бойцов Сергей Анатольевич. Конечно, пожалуйста.
Вопрос д.м.н., проф. Ощепковой Елены Владимировны. Марат Владиславович, очень интересные данные Вы представили. Вот в Ломитапиде было показано выраженное до 60% снижение холестерина липопротеидов низкой плотности, Лп(а), но, при этом, еще снижение, по-моему, на 40% или даже на 30% липопротеидов высокой плотности. Вот как Вы можете это прокомментировать? Наверное, это не очень такой эффект был бы желательный?
Ответ д.м.н. Ежова Марата Владиславовича. Спасибо большое, Елена Владимировна! Ну, во-первых, у этих пациентов, как правило, изначально снижен уровень холестерина липопротеидов высокой плотности. А у Ломитапида, помимо этого, ну, скажем так, не совсем желательного эффекта есть еще побочный эффект в виде развития фиброза и гепатоза печени, что требует динамического наблюдения, включая контроль уровня ферментов и периодический ультразвуковой контроль состояния печени. Но если говорить о влиянии на уровень холестерина липопротеидов высокой плотности, в настоящее время это не является мишенью для терапевтического воздействия. Конечно, желательно иметь его в интервале 1-1,8 ммоль/л, так я говорю усреднено. Но, действительно, очень низкие значения, равно как и очень высокие ассоциируются с увеличением риска смертности от любых причин. Поэтому на это можно просто пока закрыть глаза. Ожидаемый положительный эффект превышает, так сказать, потенциальные риски.
Д.м.н., проф. Ощепкова Елена Владимировна. Спасибо.
Вопрос академика РАН, д.м.н., проф. Бойцова Сергея Анатольевича. Марат Владиславович, скажите, пожалуйста, вот если говорить о количестве больных с семейной гомозиготной формой гиперхолестеринемии в Москве, исходя из тех данных, что Вы представили, можно ожидать, ну, наверное, порядка 15-20 человек. Это так и есть или их большее количество по каким-то причинам?
Ответ д.м.н. Ежова Марата Владиславовича. Да. Большое спасибо, Сергей Анатольевич! Ну, к сожалению, мы не знаем, потому что здесь есть проблемы и с необращаемостью пациентов, и, может быть, просто педиатры их пока пропускают. Иногда родители не хотят приводить своих детей к специалистам узкого профиля. И то, с чем мы столкнулись на примере работы нашего регистра: мы приглашаем родственников пациентов, мы пытаемся выявить и максимально охватить их. Но пока нет симптомов, даже несмотря на тяжелую гиперхолестеринемию, пациенты не только сами предпочитают не лечиться, но и не хотят, чтобы мы углубленно занимались возможными проблемами их родственников первой или второй степени. Но, конечно же, вот сейчас активно взялись за работу педиатры. Это и из Центра педиатрии, это Липидный центр при Тушинской больнице и, наконец, Медико-генетический научный центр. Обсуждаются вопросы универсального скрининга, может быть в виде пилотного проекта. И тогда мы, скорее всего, сможем найти большее количество пациентов. И еще такой случай из нашей жизни. Некоторое время тому назад к Валерию Владимировичу из Ярославской области были направлены двое детей: это мальчик и девочка из близкородственного брака. У мальчика уже был на тот момент к 7 годам первый инфаркт миокарда. Но так как мы с детьми не занимаемся, для проведения коронарной ангиографии он был направлен в Бакулевский центр, во время которой он и погиб. После этого родители, видимо, приняли решение не заниматься лечением здоровья дочки. Эта история начиналась лет 5 тому назад. Вот недавно мы узнали, что она тоже погибла. Скорее всего, внезапная сердечная смерть или инфаркт миокарда. Поэтому очень часто такие дети могут просто не доживать. По всем статистическим выкладкам их, действительно, должно быть в Москве, наверное, даже и больше – и 20 человек. Но у нас в регистре пока 10 человек на всю страну среди тех центров, которые участвуют.
Академик РАН, д.м.н., проф. Бойцов Сергей Анатольевич. Спасибо, Марат Владиславович. Коллеги, еще вопросы, желающие выступить?
Д.м.н., проф. Коновалов Геннадий Александрович. Я хотел бы, во-первых, поддержать стратегически Марата Владиславовича, поскольку от простого к сложному все выстроено именно так, как положено быть. И, конечно, для конкретных пациентов наиболее эффективным методом, который действительно решит проблему с прогрессированием атеросклероза, является адекватный аферез липопротеидов низкой плотности. Скажем, в Германии одновременно 4000 пациентов проходят этот вид лечения сейчас и с оплатой страховыми компаниями. Но у нас есть самая большая, с моей точки зрения, проблема – это диагностика семейной гиперлипидемии. И поэтому мы сталкиваемся в 30, 40, 50 лет уже с фактом наличия ИБС, не диагностированной до того. И поэтому я хотел бы на это тоже обратить внимание. Это на уровне поликлиник, конечно, все. И сейчас наша компания делает все возможное. Мы открываем около 40 кабинетов липидологии. Вот 20 уже там обучили и занимаемся. И, конечно же, нельзя не обратить внимания, что в этом году был глобальный призыв к действию в отношении семейной гиперлипидемии именно со стороны всех ведущих кардиологических сообществ мира. И, конечно же, мы как-то начали на это реагировать. Безусловно, у нас диагностика своевременная не позволяет этим пациентам просто жить. Они уже попадают с инфарктами, с инсультами. Это будет до бесконечности, пока мы не наладим своевременную диагностику. Может быть, на уровне уже даже с родильного дома. Спасибо.
Академик РАН, д.м.н., проф. Бойцов Сергей Анатольевич. Спасибо. Коллеги, кому еще угодно выступить, прокомментировать?
Д.б.н., проф. Покровский Сергей Николаевич. А можно, Сергей Анатольевич?
Академик РАН, д.м.н., проф. Бойцов Сергей Анатольевич. Конечно, Сергей Николаевич.
Д.б.н., проф. Покровский Сергей Николаевич. Я просто естественным образом хотел бы вот еще раз обратить внимание на аферез в комплексном лечении таких больных. Во всем мире показанием к аферезу липопротеидов является то, что это больные, резистентные к максимальной медикаментозной терапии, у которых не удается достигать целевых уровней и существенно, как мы видели здесь в обоих случаях. Геннадий Александрович задавал вопрос: какой аферез? И мы поняли из ответов Ульяны, что делали плазмообмен. То есть, когда, так сказать, какой-то объем плазмы замещается плазмозамещающим раствором. Понятно, что делать часто высокообъемные плазмообмены, ну, как бы невозможно. Этого никто не делает. Иными словами, делались процедуры, я всегда в таких случаях привожу пример. Мне кажется, он как бы иллюстрирует происходящее. Если у вас в автомобиле 4 литра масла в двигателе, и вы приезжаете на сервис, и вам не меняют фильтр масляный и меняют 200 мл масла: 200 мл слили и 200 мл нового залили. Вот это плазмообмен в таких случаях. То есть это совершенно такой, в общем, я бы сказал, «monkey business». Просто я почему говорю об этом? Потому что все видели на слайдах: комплексная терапия и современные гиполипидемические средства – везде написано аферез липопротеидов. И как бы смотрим на профиль липидов в течение многих лет у обоих больных. Ну и, честно говоря, нельзя сказать, что вот удается достигать того, чего хотелось бы. Поэтому в таких случаях совершенно точно надо делать специфичный аферез липопротеидов, который позволяет, так сказать, с использованием фильтрационных изделий медицинской техники, сорбционных изделий медицинской техники… Вы, фактически, чтобы провести полноценную процедуру в таких случаях, нужно стремиться к тому, чтобы обработать два объема циркулирующей плазмы. Тогда да, тогда вы можете в конце, после процедуры, ожидать, ну, не ноль, а снижение целевых компонентов на 80%. Вот это, мне кажется, очень важно, потому что, когда пишется, что аферез тоже делали, а, как бы, так сказать, больших успехов нет, то, чтобы не подумали наши уважаемые клиницисты, что, в общем, аферез там как бы можно закрывать, и он там как бы не работает и поставленные задачи не выполняет. Спасибо.
Академик РАН, д.м.н., проф. Бойцов Сергей Анатольевич. Спасибо, Сергей Николаевич. Коллеги, еще желающие выступить? Хорошо, давайте тогда попытаемся подвести черту под этим, мне кажется, очень важным, интересным и своевременным клиническим разбором. Безусловно, не первый раз мы рассматриваем такие вопросы, но я думаю, что есть темы, которые требуют периодического освежения. И в силу того, что появляется новая информация, и в силу того, чтобы просто не забывали, и в силу того, чтобы мы думали о том, как двигаться вперед. В отношении того, что нельзя забывать. Ну, вот смотрите. Первая пациентка, которая попала в очень маленьком возрасте на прием к дерматологу, по поводу ксантом родители привели, дерматолог не смог сориентироваться, о каком заболевании идет речь. И там через какое-то время, по-моему, это несколько лет прошло, наконец то через 2 или 3 года она попала в руки специалистов, которые озаботились этой проблемой уже, что называется, рассматривая ее в нужной плоскости. Ну и кардиологи тоже, надо признать, очень часто пропускают подобные состояния. Ну, в первую очередь, это, конечно, касается гетерозиготных вариантов. Но, как правило, приходится обнаруживать, когда вот во время визитов в регионы осматриваешь пациентов, нередко попадаешь на молодые инфаркты, никто никогда не интересуется, а почему у этого человека в возрасте 40 лет или, более того, младше возник инфаркт миокарда. Никакие дополнительные факторы риска вообще даже не обсуждаются. Ну, что же вы хотите? Инфаркт миокарда теперь помолодел. Вот такая формулировка. Поэтому мы должны быть здесь пропагандистами, собственно говоря, такого активного поиска причин, которые могут способствовать развитию ранних форм различных вариантов атеросклеротических поражений, включая и гомозиготные формы. Что касается новостей. Ну вот, мы теперь увидели, что по Инклизирану уже есть какие-то промежуточные впечатления. А мы еще совсем недавно очень сильно надеялись на этот препарат. Правда, мы его рассматривали не только в части гомозиготной формы гиперхолестеринемии. Может быть, там есть какие-то другие данные уже, по гетерозиготным формам. Но и Ломитапид, ну, тоже, в общем, я понимаю так, что вроде бы, одна из новых надежд. Но, тем не менее, скажем так, понятный аферез в этом отношении, скорее всего, еще не скоро уступит свои позиции в лечении этих пациентов, несмотря на то, что PCSK9 тоже имеет здесь, в общем, свою серьезную нишу. В отношении того, куда двигаться. Ну вот, я думаю, что, в первую очередь, конечно, мы должны пропагандировать эту проблему и на уровне педиатров, и на уровне кардиологов, и на уровне терапевтов. В отношении различных вариантов раннего начала атеросклеротических поражений, не говоря уже о выраженных формах гиперлипидемии. Что касается скрининга. На самом деле я был недавно совершенно потрясен. Я был приглашен на заседание экспертного совета при Совете Федерации, многие из вас там уже бывали на подобных мероприятиях, где рассматривался вопрос медико-генетического консультирования. И я был поражен тем, что у нас в стране среди 85 регионов 80 региональных центров медико-генетического консультирования. Они, конечно, все разных мощностей, разной штатной численности, но они все примерно говорят на одном языке. И это язык исключительно педиатрии. То есть вот те виды генетических заболеваний, которые уже потом манифестируют уже во взрослом возрасте, например, семейная гетеро- или, тем более, гомозиготная форма гиперхолестеринемии, они вообще находятся за кадром. И то, что я пытался там свой голос подать или даже возвысить для некоторых было немного странным, о чем это я говорю. Но они обладают очень мощным потенциалом и особенно, ведь если говорить о скрининге, это скрининг, ну, скажем, будет, как каскадный скрининг. Если выявляется у родителей, у братьев, у сестер старших такое заболевание, то их дети или, соответственно, братья-сестры младшие должны непременно проходить через это медико-генетическое консультирование. Марат Владиславович, я думаю, что Ваше общество с Игорем Сергеевичем, тут много и других участников вашего профессионального сообщества: Валерий Владимирович, Геннадий Александрович, Сергей Николаевич, наверняка, вот эту тему надо как-то не упустить в отношении медико-генетического консультирования. Тем более что рассматривался вопрос о, скажем так, увеличении финансирования этих центров по поводу конкретных каких-то нозологических форм. Ну и, что касается афереза. Мы потихонечку движемся вперед, я имею в виду наш Центр. Я полагаю, что мы к концу I квартала закончим ремонтные работы на 2 этаже 5 корпуса, и, собственно, Центр уже будет у нас, что называется, в рабочем состоянии. Сейчас идет распределение количества процедур в рамках протоколов клинической апробации. Их очень немного пока. Получается, что на 3 года 60 пациентов: по 9 процедур на каждого пациента. И не думайте, что это все только на наш Центр. К сожалению, желающих очень немало. Но мы будем сейчас с коллегами, может быть, обсуждать. Может быть, мы сконцентрируем наши усилия. Марат Владиславович должен был вместе с Филиппом Николаевичем к этой работе подключиться. Не думаю, что мы тут будем очень успешными, но тем не менее. Правда, руки опускать не надо, потому что есть другие еще возможности. Есть фонд ОМС г. Москвы, который, по крайней мере, до COVID-19 был очень настроен на то, чтобы поддержать это направление. Не знаю, как это будет сейчас выглядеть. Ну и, в конце концов, после того как мы пройдем клиническую апробацию, а, может быть, даже раньше, мы имеем право претендовать на создание нового вида высокотехнологичной помощи. Ну вот сейчас Минздрав достаточно активно воспринимает все предложения по новым видам ВМП, учитывая то, что старые виды потихонечку уходят в обязательное медицинское страхование и только наш Центр в этом году, вот собственно, представил 4 вида ВМП и все были приняты. Поэтому, в общем, я думаю, здесь определенные перспективы у нас есть. В первую очередь, наверное, мы сконцентрируемся, если сможем, на гомозиготных формах семейной гиперхолестеринемии в отношении наших возможностей. Может быть, там еще какие-то другие варианты патологии. Я имею в виду гетерозиготные. Ну вот, коллеги, наверное, и все. Я хочу поблагодарить и, безусловно, Ульяну Валериевну, она здесь очень много поработала, ну и, безусловно, Марата Владиславовича, всех сотрудников, которые принимали участие и в лечении данных пациентов. Конечно, кардиохирургов, рентгеноэндоваскулярную нашу команду. Я понимаю, что операцию делал Тимур Эмвярович, так было написано, но я понимаю, что и Петр Михайлович принимал участие. Большое спасибо, коллеги! Я думаю, что этот клинический разбор нам запомнится и будет очень полезен.
