Федеральное государственное бюджетное учреждение НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ЦЕНТР КАРДИОЛОГИИ ИМЕНИ АКАДЕМИКА Е.И. ЧАЗОВА Министерства здравоохранения Российской Федерации
Лаборатория синтеза пептидов
Лаборатория создана в 1976 году по инициативе академика Е.И. Чазова с целью разработки новых пептидных препаратов для диагностики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний, конструирования моделей и инструментов на основе пептидов для проведения медико-биологических исследований.
Первым руководителем Лаборатории стал профессор кафедры химии природных соединений Ленинградского государственного университета доктор химических наук Михаил Иванович Титов. Под руководством М.И. Титова в Лаборатории был проведен цикл работ по синтезу ряда биологически активных пептидов и их аналогов и создан первый в нашей стране оригинальный пептидный препарат «даларгин», применяемый для лечения язвенной болезни желудка, двенадцатиперстной кишки и других заболеваний. В 1981 году Михаил Иванович Титов и Жанна Дмитриевна Беспалова были удостоены Государственной премии СССР за разработку методов синтетического получения и организацию производства пептидных биорегуляторов.
С 1989 по 2013 годы Лабораторией руководила кандидат химических наук Ж.Д. Беспалова. Под ее руководством созданы несколько оригинальных соединений, перспективных для разработки лекарственных препаратов (Инграмон, Норглитон, Метилин).
Основные направления научных исследований
-
- разработка методов и методик получения физиологически активных пептидов на полимерных носителях и классическими методами пептидной химии в растворе;
- конструирование аналогов физиологически активных пептидов с улучшенными свойствами;
- поиск и разработка инновационных лекарственных препаратов на основе пептидов для кардиологии, обладающих кардио- и вазопротекторными свойствами;
- создание лабораторных регламентов получения пептидных препаратов в укрупненном масштабе для проведения медико-биологических, токсикологических и других исследований.
Наиболее значимые результаты исследований последних лет
- В рамках разработки новых фармакологических подходов к борьбе с острым отёком жизненно важных органов синтезированы оригинальные пептидные ингибиторы киназы легких цепей миозина (КЛЦМ). Ингибирование активности этого фермента рассматривается как возможный подход к противоотёчной терапии. Разработана лабораторная технология получения, очистки и анализа качества пептида ПИК7, блокирующего развитие острой гиперпроницаемости эндотелия сосудов; осуществлена наработка пептида для проведения полного цикла доклинических исследований.
- Совместно с лабораторией клеточной иммунологии на основе аминокислотных последовательностей моноцитарного хемотаксического белка 1 (МСР-1) и хемокинового домена фракталкина найдены оригинальные ингибиторы и активаторы миграции клеток. На базе пептидного фрагмента (65-76) хемокина МСР-1 разработан пептид инграмон (ингибитор гранулоцитов и моноцитов), являющийся антагонистом этого белка и обладающий противовоспалительным действием. В клинических исследованиях показана высокая безопасность пептида. Оптимизирована химическая методика синтеза инграмона, разработана лекарственная форма инграмон-депо, в которой пептид инкапсулирован в микрочастицы, состоящие из биодеградируемого сополимера молочной и гликолевой кислот. Лекарственная форма с пролонгированным высвобождением пептида из подкожного депо приемлема для амбулаторного приема пациентов.
- В рамках поиска пептидных кардиопротекторов создан ряд оригинальных структурных аналогов эндогенного апелина-12, обладающих повышенной устойчивостью к протеолизу и стабильностью при хранении. В лаборатории метаболизма сердца показано, что синтезированные аналоги апелина-12 улучшают восстановление сократительной и насосной функции сердца при экспериментальной ишемии и реперфузии, увеличивают инотропные показатели сердца при экспериментальной сердечной недостаточности. Определена пептидная молекула с условным названием метилин, перспективная для создания лекарственного средства для лечения и профилактики ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности у больных с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями. Метилин также может найти применение в кардиохирургической практике. Разработана лабораторная технология получения, очистки и контроля качества метилина; осуществлена наработка пептида для проведения доклинических исследований.
Кардиопротективные эффекты были также показаны для семейства пептидных агонистов рецепторов галанина. В экспериментах на животных установлено, что синтезированные в Лаборатории аналоги N-концевых фрагментов природного нейропептида галанина уменьшают размер острого инфаркта миокарда, снижают активность маркеров некроза, обладают антиоксидантными свойствами. - Получены линейные и конформационные пептидные антигены, имитирующие внеклеточную часть β1-адренорецептора, и обладающие способностью связывать аутоантитела к этому белку, которые выявляются у больных дилатационной кардиомиопатией. В лаборатории проблем атеросклероза на базе синтетических антигенов получены оригинальные аффинные сорбенты для процедур терапевтического афереза и разработан способ иммуноферментного анализа для определения аутоантител к β1-адренорецептору в плазме и сыворотке крови человека.
- Совместно с лабораторией иммунопатологии сердечно-сосудистых заболеваний и отделением клинической электрофизиологии и рентген-хирургических методов лечения нарушений ритма сердца проведено исследование возможностей применения пептидов, моделирующих М2-холинергический рецептор, для диагностики аутоантител у больных с нарушениями ритма и проводимости сердца без признаков органического заболевания сердечно-сосудистой системы. Компьютерными методами был проведен анализ антигенной структуры указанных белков и синтезированы линейные пептиды, соответствующие потенциальным антигенным детерминантам. На базе линейных предшественников получены оригинальные конформационные антигены. Химерная молекула, моделирующая внеклеточную часть М2-холинергического рецептора проявила высокую степень связывания с аутоантителами в сыворотках крови больных идиопатическими аритмиями.
Достижения Лаборатории
Патенты Российской Федерации на изобретения:
- Пептид, обладающий способностью ингибировать миграцию моноцитарных клеток, стимулированную белком МСР-1» (RU2260598С1; 2005г.)
- «Способ получения додекапептида и трипептид для его осуществления». (RU 2340626С1; 2008г.)
- «Синтетический антиген, обладающий способностью связывать аутоантитела к β1-адренорецептору». (RU 2356576 С1; 2009г.)
- «Амид октапептида, обладающий способностью повышать артериальное давление и частоту сердечных сокращений» (RU2346001С1; 2009г.)
- «Средство для увеличения выживаемости при острой кровопотере» (RU 2403911С1; 2010г.)
- «Сорбент для удаления иммуноглобулинов» (RU 2389022С2; 2010г.)
- «Амид нонапептида, обладающий способностью предотвращать повышение проницаемости эндотелия сосудов» (RU2402565 C1; 2010г.)
- «Хлоргидрат тетрапептида Trp-Nle-Asp-Phe-NH-CH(CH3)2, подавляющий патологическое влечение к морфину» (RU 2397990С2; 2010г.)
- «Додекапептды, обладающие кардиопротекторными свойствами» (RU2457216С1; 2012г.)
- «Способ иммуноферментного анализа для определения аутоантител к β1-адренорецептору в плазме и сыворотке крови человека» (RU 2452964С1; 2012г.)
- «Циклический нонапептид, обладающий способностью ингибировать киназу легких цепей миозина» (RU 2443710С1; 2012г.)
- «Пептид для ингибирования фракталкин-стимулированной миграции моноцитарных клеток» (RU 2461565С1; 2012г.)
- «Синтетический антиген, обладающий способностью связывать аутоантитела к мускариновому М2-рецептору». (RU 2502743С1; 2013г.)
- «Амид нонапептида, препятствующий повышению гиперпроницаемости сосудистого эндотелия» (RU 2493164 С1; 2013г.)
- «Кристаллоидные кардиоплегические растворы, содержащие додекапептиды (варианты)» (RU 2549470С1; 2015г.)
- «Способ получения нонапептидов» (RU 2592282С1; 2016г.)
- «Пептид, обладающий способностью ингибировать миграцию клеток, стимулированную белком TARC» (RU 2629198С1; 2017г.)
- «Тетрадекапептиды, улучшающие восстановительную функцию сердечно-сосудистой системы при ишемии» (RU 2648846С1; 2018г.)
- «Протеолитически устойчивый нонапептид, обладающий способностью предотвращать повышение гиперпроницаемости сосудистого эндотелия» (RU 2682878С1; 2019г.)
- «Фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением додекапептида Инграмон» (RU 2793124С1; 2023г.)
Международные патенты на изобретения:
- Nonapeptide preventing increased hyperpermeability of vascular endothelium (WO 2020 067923; 2020 год)
Сотрудники Лаборатории регулярно выступают с докладами на российских и международных конгрессах и конференциях, включая:
- Всероссийская научно-практическая конференция «Кардиология на марше» 2021, 2022, 2023
- Объединенный научный форум физиологов, биохимиков и молекулярных биологов России. VII Съезд биохимиков России
- X Российский симпозиум «БЕЛКИ И ПЕПТИДЫ»
- VII Съезд физиологов СНГ 2019, 2021
- Российский симпозиум «БЕЛКИ И ПЕПТИДЫ» 2009, 2011, 2013, 2015, 2017
- International conference on Chemistry for Young Scientists «MENDELEEV 2021»
- Междисциплинарная конференция «Молекулярные и Биологические аспекты Химии, Фармацевтики и Фармакологии». МОБИ-ХимФарма 2022, 2023, 2024
- «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM2018) 2018
Результаты научных работ Лаборатории публикуются в российских и зарубежных изданиях.
СПИСОК НАИБОЛЕЕ ЗНАЧИМЫХ ПУБЛИКАЦИЙ ЛАБОРАТОРИИ
- Palkeeva M., Studneva I., Molokoedov A, Serebryakova L., Veselova O., Ovchinnikov M., Sidorova M, Pisarenko O. Galanin/GalR1-3 system: A promising therapeutic target for myocardial ischemia/reperfusion injury Biomedicine & Pharmacotherapy, 2019; 109: 1556-1562. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2018.09.182.
- Palkeeva M.E., Sidorova M.V., Molokoedov A.S., Ovchinnikov M.V., Az'muko A.A., Serebryakova L.I., Veselova O.M., Studneva I.M., Pisarenko O.I. Fragments of the Galanin Peptide and Their Synthetic Analogues with the Cardioprotective Effect. Russian Journal of Bioorganic Chemistry. 2019;45(5):353-360. DOI: 10.1134/S1068162019040071.
- Сидорова М.В., Палькеева М.Е., Азьмуко А.А., Овчинников М.В., Молокоедов А.С., Бушуев В.Н., Писаренко О.И. Оптимизация синтеза [MeArg1, Nle10]апелина-12 и изучение его стабильности в плазме крови человека методом протонного магнитного резонанса. Биоорганическая химия. 2019;45(2):145-154. DOI: 10.1134/S0132342319010159.
- Сидорова М.В., Палькеева М.Е., Авдеев Д.В., Молокоедов А.С., Овчинников М.В., Азьмуко А.А., Серебрякова Л.И., Веселова О.М., Студнева И.М., Писаренко О.И. Конвергентный синтез галанина крысы и изучение его биологической активности. Биоорганическая химия. 2020;46(1):36-46. DOI: 10.31857/S0132342320010121.
- Sidorova M.V., Studneva I.M., Bushuev V.N., Palkeeva M.E., Molokoedov A.S., Veselova O.M., Ovchinnikov M.V., Pisarenko O.I. [MeArg1, NLe10]-apelin-12: Optimization of solid-phase synthesis and evaluation of biological properties in vitro and in vivo. Peptides. 2020;129:170320. https://doi.org/10.1016/j.peptides.2020.170320.
- Bibilashvili R.S., Sidorova M.V., Dudkina U.S., Palkeeva M.E., Molokoedov A.S., Kozlovskaya L.I. , Egorov A.М., Ishmukhametov A.А., Parfenova E.V. Peptide Inhibitors of the Interaction of the SARS-CoV-2 Receptor-Binding Domain with the ACE2 Cell Receptor. Biochemistry (Moscow) Supplement. Series B: Biomedical Chemistry. 2021;15(4):274-280. DOI: 10.1134/S199075082104003X https://link.springer.com/10.1134/S199075082104003X.
- Sidorova M. et al. Synthesis of the Antagonist of the GalR2 Galanin Receptor and Studies of Its Biological Activity in Ischemia and Reperfusion of the Rat Heart In Vivo. Russian Journal of Bioorganic Chemistry. 2022;48(5):1020–1026. DOI: 10.1134/S1068162022050223.
- Avdeev D.V., Ovchinnikov M.V., Dudkina Y.S., Molokoedov A.S., Az'muko A.A., Palkeeva M.E., Sidorova M.V. Optimal Method for Disulfide Bond Closure in the Synthesis of Atosiban, Antagonist of Oxytocin Receptors. Russian Journal of Bioorganic Chemistry. 2021;47(6):1241-1248. DOI: 10.1134/S1068162021060042.
- Avdeev D.V., Ovchinnikov M.V., Molokoedov A.S., Sidorova M.V.Preparative Solid-Phase Method of S–S Bond Closure in Desamino-Analogs of Neurohypophyseal Hormones Pharmaceutical Chemistry Journal. 2022;56(9):1285-1289. DOI: 10.1007/s11094-022-02787-9.v
- Sidorova M.V., Bibilashvili R.S., Avdeev D.V., Kozhokar U., Palkeeva M.E., Ovchinnikov M.V., Molokoedov A.S., Shirokov D., Semyonova A., Uvarova V., Kulyaev P., Khvatov E., Ignatova A., Feofanov A., Osolodkin D., Porozove Yu., Kozlovskaya L., Ishmukhametov A.A., Parfyonova Y.V., Egorov A.M. Properties and Activity of Peptide Derivatives of ACE2 Cellular Receptor and Their Interaction with SARS-CoV-2 S-Protein Receptor-Binding Domain. Doklady Biochemistry and Biophysics. 2022;507(1). DOI: 10.1134/S1607672922060126.
- Сидорова М.В., Палькеева М.Е., Авдеев Д.В., Студнева И.М., Серебрякова Л.И., Веселова О.М., Доброхотов И.В., Молокоедов А.С., Писаренко О.И. Синтез и оценка биологической активности антагониста рецептора галанина GalR2 при ишемии и реперфузии сердца крыс in vivo Биоорганическая химия. 2022;48(5):561-568. DOI: 10.31857/S0132342322050220.
- Avdeev D.V., Ovchinnikov M.V., Medvedev M.G., Molokoedov A.S., Sidorova M.V. Formation of a Disulfide Bridge on the Resin during Solid-Phase Synthesis of Terlipressin: Influence of the Boc-Protected and Free N-Terminal Amino Group. Organic Process Research and Development. 2023;27(9):1624-1630. DOI: 10.1021/acs.oprd.3c00142.
- Петропавловская М.В., Палькеева М.Е., Молокоедов А.С., Овчинников М.В., Сидорова М.В.Сравнительная оценка деблокирующих реагентов, альтернативаных пиперидину, для твердофазного синтеза пептидов. Химико-фармацевтический журнал. 2024;58(3):38-43. DOI: 10.30906/0023-1134-2024-58-3-38-43.
- Marmiy N.V., Aref'eva T.I., Esipov D., Tashlitsky V., Kozhokar U., Ovchinnikov M.V., Radyukhina N.V., Sidorova M.V. Biodegradable Microparticles with Encapsulated Anti-Inflammatory Peptide Ingramon. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2024;. DOI: 10.1007/s11094-024-03037-w.
Сотрудники Лаборатории награждены Почетными грамотами «За многолетний плодотворный труд, профессиональное мастерство и высокие личные достижения в области здравоохранения и науки».
Руководитель Лаборатории синтеза пептидов – Сидорова Мария Владимировна, кандидат химических наук
Сотрудники Лаборатории
- Азьмуко Андрей Андреевич, ведущий научный сотрудник, кандидат химических наук
- Молокоедов Александр Сергеевич, ведущий научный сотрудник, кандидат химических наук
- Овчинников Михаил Владимирович, ведущий научный сотрудник, кандидат химических наук
- Палькеева Марина Евгеньевна, старший научный сотрудник, кандидат химических наук
- Авдеев Дмитрий Викторович, младший научный сотрудник, кандидат химических наук
- Кожокарь Ульяна Сергеевна, лаборант-исследователь
-
Контакты
Телефон: 8-495-414-67-16
Электронная почта: MVSidorova@Cardio.ru