Лаборатория ангиогенеза

Лаборатория ангиогенеза была создана в 2006 году по инициативе академика Е.И. Чазова и академика В.А. Ткачука из числа сотрудников лаборатории молекулярной эндокринологии.

Направления научной деятельности Лаборатории ангиогенеза включают изучение молекулярных и клеточных механизмов роста и ремоделирования кровеносных сосудов, регенеративных/репаративных процессов в сердце, регуляции регенеративных функций стволовых и прогениторных клеток и тканевых клеточных ниш, разработка технологий повышения регенеративных свойств постнатальных стволовых клеток, разработка генных, клеточных и тканеинженерных подходов к лечению заболеваний сердца и сосудов.

Отдельным направлением научной работы Лаборатории является исследование фундаментальных механизмов развития инсулиновой резистентности, функции жировой ткани как регулятора системного метаболизма, термогенеза и бежевого адипогенеза, стволовых клеток жировой ткани как предшественников адипоцитов и модуляторов их функций, разработка тканеинженерных подходов, основанных на применении генетически-модифицированных адипоцитов для терапии метаболических заболеваний.

Достижения Лаборатории

• коллектив лаборатории ангиогенеза многие годы занимается изучением роли урокиназной системы в механизмах ангиогенеза, ремоделирования тканей и регуляции клеточного гомеостаза. Установлена роль урокиназы в ангиогенезе и впервые показана возможность стимуляции ангиогенеза при ишемии тканей путем гиперэкспрессии урокиназы, что позволило создать геннотерапевтический препарат для лечения ишемии нижних конечностей на основе гена урокиназы, успешно прошедший доклинические исследования и первую фазу клинических испытаний
• на основании фундаментальных исследований механизмов развития диффузного фиброза сердца у мышей, нокаутных по гену рецептора урокиназы PLAUR (uPAR), установлена роль рецептора урокиназы в развитии интерстициального и периваскулярного фиброза миокарда и поддержания жизнеспособности прогениторных клеток сердца за счет модуляции сигналов, способствующих выживанию и проангиогенным свойствам этих клеток. Это позволило рассматривать рецептор урокиназы как перспективную терапевтическую мишень для лечения фиброза сердца и повышения выживаемости прогениторных клеток сердца при трансплантации
• раскрыты молекулярные механизмы аддитивного влияния на ангиогенез факторов роста – VEGF и HGF, что позволило создать комбинированный генно-терапевтический лекарственных препарат для лечения ишемии нижних конечностей и миокарда, прошедший доклинические исследования эффективности на клинически релевантных моделях
• раскрыты механизмы влияния мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток жировой ткани на ангиогенез, включающие как паракринную активность, в том числе секрецию внеклеточных везикул, так и прямые взаимодействия с эндотелиальными клетками; установлена роль прямых взаимодействий в обеспечении стабилизации образующейся сосудистой сети; впервые продемонстрирована  возможность эффективного восстановления кровоснабжения ишемизированной конечности и миокарда у экспериментальных животных с помощью трансплантации мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток жировой ткани 
• установлен молекулярный механизм снижения ангиогенных свойств мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток жировой ткани у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом 2 типа, обусловленный увеличением секреции ингибиторов ангиогенеза. Продемонстрирована возможность коррекции сниженных ангиогенных свойств мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток жировой ткани за счет генетической модификации
• разработаны методы генетической модификации стволовых и прогениторных клеток с помощью лентивирусных, аденоассоциированных и бакуловирусных конструкций, позволяющих направленно изменять терапевтические свойства клеток
• установлены молекулярные механизмы влияния факторов воспаления на ангиогенные свойства мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток, которые обусловлены многократным повышением экспрессии и секреции ангиогенных факторов роста, хемокинов и молекул адгезии, с чем связано увеличение их способности стимулировать ангиогенез при трансплантации в ишемизированные ткани
• сравнительно новым направлением исследований лаборатории является изучение роли эпикарда в регуляции репаративных процессов в сердце, в рамках которого разработаны методы получения клеток эпикарда человека и мыши, созданы ex vivo модели эпикардиальной клеточной ниши, охарактеризованы механизмы активации эпикарда при ишемическом повреждении сердца, показана возможность стимуляции регенеративных процессов в сердце путем активирующих воздействий на эпикард с помощью эпикардиальной трансплантации тканеинженерных конструкций, в том числе на основе генетически-модифицированных клеток, а также интраперикардиального введения секретома прогениторных клеток
• совместно с Факультетом фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова разработана платформа получения высокотехнологичных лекарственных препаратов для лечения ишемических заболеваний сердца и нижних конечностей на основе тканеинженерных конструкций, состоящих их клеточных пластов, сформированных из генетически модифицированных МСК, в которых направленно изменен секретом для придания им прорегенеративных, ангиогенных и антифиброзных свойств. В основу платформы положены результаты фундаментальных исследований, показавшие, что клеточные пласты с известной степенью допущения моделируют микроокружение тканевой клеточной ниши, поддерживающее жизнеспособность и регенеративные свойства стволовых клеток. Эффективность клеточных пластов доказана на моделях инфаркта у мыши и крысы и модели ишемии задней конечности у мыши. Завершен этап доказательства концепции, работа переходит к доклиническим испытаниям безопасности.
• в Лаборатории поставлены и используются практически все известные модели ангиогенеза in vitro, разработаны 3-D модели клеточной периваскулярной и эпикардиальной ниши; используется широкий спектр моделей патологий у экспериментальных животных: модель инфаркта миокарда и модель криоповреждения миокарда у мыши и крысы, модель ишемии задней конечности у мыши, модель острого перикардита, сердечной недостаточности (коарктация аорты и индуцированной высокожировой диетой), а также модели псориаза и локального повреждения кожи у грызунов.
• на основании изучения свойств мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток жировой ткани при ожирении и сахарном диабете 2 типа сформулирована гипотеза, согласно которой развитие сахарного диабета 2 типа связано с нарушением пролиферативной активности и адипогенной дифференцировочной способности мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток жировой ткани с последующим развитием митохондриального стресса и воспалительного процесса. Получены приоритетные данные, указывающие, что в основе механизма нарушения адипогенной дифференицровки мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток жировой ткани лежит сдвиг их дифференцировочного потенциала в остеогенном направлении.
• разработана in vitro модель липид-индуцированной инсулинорезистентности, с помощью которой проведены пионерские работы, установившие вклад интерлейкина-4 в регуляцию метаболической активности зрелых адипоцитов и впервые установлено, что интерлейкин-4 улучшает инсулиновую чувствительность адипоцитов, но его действие на клетки происходит по STAT6-независимому механизму, не связано с трафиком глюкозных транспортеров и приводит к активации экспрессии митохондриальных генов, что указывает на  потенциал использования интерлейкин-4 как компонента комбинированной терапии в коррекции инсулинорезистентности.
• установлен механизм инсулин-сенситизирующего действия синтетического аналога глюкагон-подобного пептида–1 Лираглутида на зрелые адипоциты, связанный с активацией аденилатциклазы и стимуляцией образования термогенной жировой ткани
• разработана наиболее физиологическая модель ожирения и сопутствующих метаболических осложнений на основе высокожировой диеты у мыши, с помощью которой установлены механизмы диетарного контроля процессов регенерации
• разработана генетическая конструкция в виде нередактирующей системы CRISPRa для гена белка термогенина (UCP1) и получены модифицированные клетки с экспрессией UCP1 и тканеинженерные конструкции в виде клеточных пластов из этих клеток; показано, что в организме животного данные конструкты не вызывают воспаления, успешно васкуляризируются и сохраняют адипоцитарный фенотип и высокую экспрессию UCP1.

Лаборатория много лет активно сотрудничала с учеными из Университета Пенсильвании (D. Cines, V. Stepanova), Университета Индианы (K. March), Университетского медицинского центра Рочестера (штат Нью-Йорк) (B.Berk), Национального университета Цинь Хуа (Тайвань) (Yu-Chen Hu).

Многолетнее активное научное сотрудничество продолжается с Факультетом фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова (В.А. Ткачук), ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России (М.В. Шестакова), с Институтом цитологии и генетики СО РАН (С.М. Закиян), с Институтом Цитологии РАН (А.Б. Малашичнева).

Научные исследования Лаборатории ангиогенеза поддержаны Государственными заданиями, грантами Российского фонда фундаментальных исследований и Российского научного фонда.

Результаты работы Лаборатории ангиогенеза публикуются в ведущих российских и зарубежных научных журналах. 

Руководитель Лаборатории ангиогенеза – Парфенова Елена Викторовна, член-корреспондент РАН, профессор, доктор медицинских наук

Сотрудники Лаборатории

1. Меньшиков Михаил Юрьевич, ведущий научный сотрудник, доктор биологических наук
2. Дергилев Константин Владимирович, ведущий научный сотрудник, кандидат медицинских наук
3. Пеньков Дмитрий Николаевич, ведущий научный сотрудник, кандидат биологических наук
4. Романов Юрий Аскольдович, ведущий научный сотрудник, профессор, доктор биологических наук
5. Стафеев Юрий Сергеевич, ведущий научный сотрудник, кандидат биологических наук
6. Ратнер Елизавета Израилевна, старший научный сотрудник, кандидат биологических наук
7. Болдырева Мария Александровна, старший научный сотрудник, доктор естественных наук
8. Белоглазова Ирина Борисовна, старший научный сотрудник, кандидат биологических наук
9. Цоколаева Зоя Ивановна, старший научный сотрудник, кандидат биологических наук 
10. Зубкова Екатерина Сергеевна, младший научный сотрудник
11. Мичурина Светлана Сергеевна, младший научный сотрудник, кандидат биологических наук
12. Гольцева Юлия Дмитриевна, младший научный сотрудник
13. Агарева Маргарита Юрьевна, лаборант-исследователь
14. Гуреенков Александр Дмитриевич, лаборант-исследователь
15. Калинин Александр Павлович, лаборант-исследователь

• Контакты

  Телефоны: 8-495-414-67-12; 8-495-414-67-13

  Электронная почта: yeparfyon@mail.ru